GLA-SE佐剂化全长裂殖子表面蛋白1在疟疾预暴露成人中的安全性及免疫原性：一项随机对照Ib期临床试验

《Eating Behaviors》：Full-length merozoite surface protein 1 formulated with GLA-SE adjuvant in malaria pre-exposed adults: a randomised, controlled, double-blind, parallel-group, single-centre Phase Ib trial

为解决现有疟疾疫苗保护力不足的问题，研究人员在坦桑尼亚开展了一项随机双盲Ib期临床试验，评估GLA-SE佐剂化全长PfMSP1FL疫苗（SUM-101）在疟疾预暴露成人中的安全性和免疫原性。结果显示疫苗安全性良好，可诱导强劲的IgG抗体反应及多种Fc受体介导的效应功能，为下一代疟疾疫苗研发提供了重要依据。

　　

疟疾至今仍是严重威胁全球公共卫生的传染病，特别是在非洲地区。尽管世界卫生组织已批准RTS,S和R21两种疟疾疫苗，但其保护效果有限且会随时间减弱。因此，研发能靶向疟原虫血液期的下一代疫苗，与现有疫苗形成互补，成为当前研究的重点。

裂殖子表面蛋白1（Merozoite Surface Protein 1, MSP1）是疟原虫裂殖子表面的关键蛋白，在疟原虫入侵红细胞的过程中发挥重要作用。全长MSP1（MSP1_FL）包含丰富的B细胞和T细胞表位，有望激发全面的免疫应答。此前在未接触过疟疾的志愿者中进行的Ia期研究已证实，基于MSP1_FL的候选疫苗SUM-101（配伍GLA-SE佐剂）安全性良好且能诱导持久的抗体反应。然而，在疟疾流行区，人群因反复感染已具备一定的预存免疫力，疫苗在这类人群中的表现仍需验证。

为此，研究团队在坦桑尼亚的巴加莫耶开展了一项随机、双盲、对照的Ib期临床试验。该研究共招募40名18-45岁的健康成人，随机分配接受三剂SUM-101疫苗或对照狂犬病疫苗（Verorab），接种时间点为第0、28和56天。研究的主要目的是评估疫苗的安全性和反应原性，次要目的包括评估疫苗诱导的抗体应答（包括IgM、IgG及其亚类）以及抗体介导的Fc受体效应功能（如补体激活、抗体依赖性呼吸爆发、吞噬作用等）。

研究采用的关键技术方法包括：

研究采用随机双盲试验设计，在坦桑尼亚疟疾流行区招募40名成人志愿者。通过临床观察和实验室检测评估安全性，使用ELISA（酶联免疫吸附试验）定量分析MSP1特异性抗体滴度，并利用多种体外功能实验（如补体固定、中性粒细胞呼吸爆发、吞噬作用测定等）评估抗体功能。样本队列为居住在疟疾流行区的健康成年人。

结果

安全性分析

疫苗接种后7天内，SUM-101组和Verorab组分别有50%和65%的参与者报告了至少可能与疫苗相关的征集性不良事件，主要为轻度至中度的注射部位疼痛、头痛和疲劳。未报告严重的征集性不良事件、严重不良事件或非征集的疫苗相关不良事件。临床实验室检查未发现具有临床意义的异常。

免疫原性分析

在SUM-101接种者中，MSP1特异性IgM和IgG抗体滴度均显著上升。IgM滴度在第二次接种后（第56天）达到峰值（中位数倍数变化为2.65），IgG滴度在第三次接种后（第84天）达到峰值（中位数倍数变化为20.77），并在第140天时仍高于基线水平。所有IgG亚类（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4）的滴度均增加。与历史数据中的疟疾 na?ve 参与者相比，坦桑尼亚参与者的基线IgG水平更高，且接种后IgM反应相对较弱，但IgG反应的持久性更好，提示疫苗主要激发了预存的记忆B细胞应答（回忆反应）。

抗体功能分析

在第84天（抗体峰值时），SUM-101诱导的抗体展现出多种Fc受体依赖的效应功能，包括补体C1q固定、C3b沉积、膜攻击复合物形成、中性粒细胞呼吸爆发、对中性粒细胞和THP-1细胞的调理吞噬作用，以及自然杀伤细胞活化（通过CD107a脱颗粒和IFN-γ产生衡量）。这些功能活性在个体间存在差异。重要的是，这些抗体对同源的Pf3D7株和异源的PfFCB1株的裂殖子均具有交叉反应活性，表明其能靶向MSP1的保守区域。

讨论与结论

本研究首次在疟疾流行区成人中评估了SUM-101疫苗，证实其具有良好的安全性和耐受性。与在疟疾 na?ve 人群中的研究相比，本研究发现预存免疫力影响了疫苗诱导的抗体反应特征：即更倾向于快速产生高水平的IgG（回忆反应），而非强烈的初次IgM反应。疫苗诱导的抗体具有广泛的Fc效应功能和对不同疟原虫株的交叉反应性，这为将其与现有的红前期疫苗联用，以期获得更全面、持久的保护提供了理论依据。

基于这些积极结果，SUM-101的临床开发计划已推进至在布基纳法索幼儿中进行的Ib期研究，以及计划在坦桑尼亚开展的包含人类疟疾感染挑战的Ib期效力研究。这些后续研究将为进一步评估该候选疫苗在目标人群中的保护潜力提供关键数据。