孕期关键期PM2.5暴露与多囊卵巢综合征风险的队列研究揭示发育起源新机制

《Environment International》：Preconception, gestation, and childhood exposure to air pollution and risk of polycystic ovary syndrome (PCOS) in a US girls cohort study

本研究针对空气污染对女性生殖健康的影响，首次通过美国全国性队列（GUTS2）探讨了孕前、妊娠期及儿童期PM2.5、PM10和NO2暴露与多囊卵巢综合征（PCOS）发病风险的关联。结果显示，妊娠早期（孕早期）PM2.5暴露每增加5.4?μg/m3，PCOS风险显著升高38%（aHR=1.38），提示生命早期敏感阶段的环境暴露可能通过干扰生殖内分泌编程参与PCOS的发病机制，为预防策略提供了重要流行病学证据。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）作为一种复杂的内分泌代谢性疾病，困扰着全球5%-23%的育龄女性。患者不仅面临月经紊乱、不孕等生殖问题，更易并发2型糖尿病、高血压及代谢综合征，给个人和社会带来沉重负担。尽管遗传、饮食、肠道菌群等因素已被证实参与PCOS的发生，环境污染物尤其是大气细颗粒物（PM_2.5）等是否通过干扰关键发育阶段的生殖系统编程而增加PCOS风险，至今仍缺乏大规模人群证据。

为此，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究团队在《Environment International》发表了题为"孕前、妊娠期和儿童期空气污染暴露与美国女孩队列中多囊卵巢综合征风险"的论文，首次系统探讨了生命早期不同阶段暴露于PM_2.5、可吸入颗粒物（PM₁₀）及二氧化氮（NO₂）与PCOS发病的关联。这项研究创新性地将暴露时间窗口细分为孕前三个月、妊娠期（分三个 trimester）及从出生至初潮的儿童期，为解析环境因素对女性生殖健康的长期影响提供了重要视角。

研究团队依托具有全国代表性的"成长中的今天研究2"（GUTS2）队列，纳入1989-1994年出生的3,321名女性参与者。通过结合美国环境保护署（EPA）监测网络与地理信息系统（GIS）数据，构建了高时空分辨率的污染物浓度模型，精准估算了每位参与者母亲居住地址的月度PM_2.5、PM_2.5-10（粗颗粒物）、PM₁₀和NO₂暴露水平。PCOS诊断通过2004年至2021年间共7轮随访问卷中自我报告的医生诊断信息确定。统计分析采用 Cox 比例风险模型，并运用逆概率加权（IPW）控制选择偏倚，同时调整了种族、母亲PCOS史、区域社会经济地位等混杂因素。

3.1. 样本特征

队列中7.1%（237例）报告患有PCOS，患者组表现出更早初潮年龄、更高肥胖率及更显著的月经周期紊乱特征。参与者母亲居住地覆盖美国四大人口普查区域，确保了样本的地理代表性。

3.2. 暴露与PCOS关联

核心发现显示，妊娠早期（孕早期）PM_2.5暴露与PCOS风险显著正相关：每增加5.4?μg/m³（IQR），调整后风险比（aHR）达1.38（95% CI: 1.03-1.85）。PM₁₀在孕早期也呈现边际显著关联（aHR=1.29）。然而，孕前、妊娠中晚期及儿童期暴露于各类污染物均未发现显著关联，提示孕早期可能是PM_2.5影响卵巢发育的关键窗口期。

3.3. 敏感性分析

一系列敏感性分析验证了结果的稳健性：未使用IPW的模型显示关联程度略有减弱但仍存在；改用泊松回归模型后效应值趋于保守；在未校正孕周的补充分析中，孕前10-12个月暴露也显示潜在风险，提示父亲暴露可能的作用值得深入探究。此外，未发现污染物与PCOS之间存在非线性关联或显著区域异质性。

4. 讨论

本研究首次证实生命早期特定阶段环境暴露与PCOS的关联，尤其强调妊娠早期PM_2.5暴露的独立风险。其生物学机制可能涉及颗粒物穿透胎盘屏障，通过诱导氧化应激与炎症反应，干扰胎儿卵巢卵泡形成及下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）的功能建立。与既往基于诊断前短期暴露研究不同，本研究聚焦发育起源阶段，为PCOS的早期预防提供新思路。

研究优势包括前瞻性设计、全国性样本、时空精准暴露评估及多维度混杂控制。局限性在于PCOS依赖自我报告、暴露评估未考虑室内活动模式、孕周数据存在分类误差等。未来需在污染水平更高、种族更多样的群体中验证结论，并探索PM_2.5具体成分、父亲暴露等影响因素。

综上所述，这项开创性工作揭示妊娠早期作为环境敏感窗口的重要性，提示降低孕期PM_2.5暴露可能成为预防PCOS的新靶点。研究成果不仅深化了对环境生殖毒理学的理解，更为公共卫生政策制定者优化空气质量标准、保护女性生殖健康提供了科学依据。