吡咯并三嗪-4-胺的高效合成与C7/NH2位点区域选择性功能化研究

《European Journal of Organic Chemistry》：Pyrrolo[2,1‐ f][1,2,4]triazin‐4‐amine: Synthesis, C7‐Functionalization, and NH 2‐Derivatization via Buchwald–Hartwig‐Type Coupling

本文报道了吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1)的克级规模优化合成路线(总收率85%)，解决了该重要N-杂环支架合成效率低的问题。研究人员通过有机金属介导和直接策略实现C7位点区域选择性功能化，并首次利用Buchwald-Hartwig偶联实现NH2位点衍生化，获得收率8%->99%的系列衍生物。该研究显著提升了该药用骨架的可及性和结构多样性。

　　

在药物化学领域，吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1)作为一种优势N-稠合杂环支架，因其独特的电子特性、高代谢稳定性和良好的理化性质而备受关注。这一结构单元不仅出现在首个FDA批准的抗COVID-19药物雷德西韦(remdesivir)中，还存在于罗加拉替尼(rogaratinib)和阿伐替尼(avapritinib)等抗肿瘤药物中。然而，该重要分子的合成与功能化仍面临诸多挑战：现有合成路线总收率较低(最高59%)，C7位点功能化方法存在区域选择性不足、底物范围有限等问题，而NH₂位点的衍生化策略更是鲜有报道。

针对这些挑战，巴西联邦大学Juiz de Fora分校的研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究。他们开发了一条高效实用的合成路线，并建立了系统的位点选择性功能化策略，为该药用骨架的结构多样性研究提供了重要工具。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：Vilsmeier-Haack甲酰化与氰化一锅法反应、相转移催化N-胺化反应、甲脒乙酸酯环化反应、Knochel-Hauser碱(TMPMgCl·LiCl)介导的金属化反应、直接亲电取代反应以及Pd催化Buchwald-Hartwig型偶联反应。

合成吡咯并三嗪胺(1)

研究团队通过三步序列实现了目标分子的高效合成。首先，吡咯(5)经Vilsmeier-Haack甲酰化后，在同一反应器中直接与NH₂OH·HCl/Ac₂O进行氰化反应，以95%收率获得中间体(3)。创新性地采用TBAF为相转移催化剂，在THF/H₂O两相体系中实现N-胺化反应，以98%收率获得化合物(4)。最后，在正丁醇中与甲脒乙酸酯环化，以91%收率得到目标产物(1)。整个路线总收率达85%，且无需柱色谱纯化，显著提升了合成效率。

有机金属介导或直接C7-功能化

针对C7位点功能化，研究人员探索了两种互补策略。有机金属方法中，先将NH₂用Boc保护后，与TMPMgCl·LiCl反应，再与不同亲电试剂作用。优化后发现，使用8.0当量I₂反应24小时，可定量获得碘代产物(7)；溴化和氯化反应需70小时，分别获得74%和8%收率。而直接功能化策略更为简洁：未保护的(1)在DMF中与I₂室温反应5小时，即可获得71%收率的碘代产物(12)。单保护底物(6)在相同条件下可实现定量转化。两种方法各具优势，为不同需求提供了灵活选择。

NH₂-衍生化 via Buchwald-Hartwig型偶联

本研究首次将Buchwald-Hartwig偶联应用于该体系的NH₂位点功能化。经过系统优化，确定最佳条件为：1.4当量卤代烷、0.5 mol% Pd催化剂、KOtBu碱、1,4-二氧六烷溶剂、22小时反应时间。在该条件下，短链烷基溴化物可获得42-69%收率，而长链烷基氯化物因抑制副反应，反而表现更好(15-37%收率)。值得注意的是，该策略成功应用于C7-功能化衍生物(12)的进一步修饰，以45%收率获得双功能化产物(19)，展示了良好的兼容性。

该研究通过优化合成路线和开发位点选择性功能化策略，成功解决了吡咯并三嗪胺支架的可及性和结构多样性问题。85%的总收率显著优于文献报道的最高值(59%)，而相转移催化N-胺化等创新方法不仅提高了安全性，还简化了纯化流程。更重要的是，研究人员建立的C7/NH₂双位点功能化平台，特别是首次实现的Buchwald-Hartwig型NH₂衍生化，为该类化合物的药物化学研究提供了强大工具。这些方法论进展有望加速基于该支架的新药发现进程，在抗病毒和抗肿瘤药物研发领域具有重要应用价值。