芳香醛、β-烯胺酮与4-羟基-2H-色烯-2-硫酮一锅法多米诺反应区域选择性合成3-苯甲酰基-4-苯基-4H,5H-硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮衍生物的绿色新策略

《European Journal of Organic Chemistry》：Regioselective Synthesis of 3‐Benzoyl‐4‐Phenyl‐4 H,5 H‐Thiopyrano[2,3‐ b]chromen‐5‐One Derivatives through One‐Pot Domino Reaction Using Aromatic Aldehyde, β‐Enaminone, and 4‐Hydroxy‐2 H‐Chromene‐2‐Thione

本研究针对多组分反应中区域选择性控制难题，开发了以三苯基膦(PPh3)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)介导的一锅法三组分合成新策略。通过芳香醛、β-烯胺酮与4-羟基-2H-色烯-2-硫酮的Michael加成/分子内环化级联反应，高效构建了具有生物活性的3-苯甲酰基-4-苯基-4H,5H-硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮衍生物。该方案在温和条件下实现优异收率，为杂环化合物库构建提供了绿色合成新途径。

　　

在药物化学和材料科学领域，硫代吡喃并色烯酮类杂环化合物因其广泛的生物活性而备受关注。这类结构单元常见于多种天然产物和药物分子中，表现出抗菌、抗炎、抗肿瘤等药理特性。然而，传统合成方法往往面临步骤繁琐、反应条件苛刻、区域选择性控制困难等挑战，特别是构建具有特定取代模式的稠合杂环体系时，需要多步反应和繁琐的纯化过程，限制了化合物库的高效构建。

印度理工学院古瓦哈提分校的Anjela Xalxo、Ujjwal Jyoti Goswami和Abu T. Khan团队在《European Journal of Organic Chemistry》上发表的研究，针对这一合成难题开发了创新解决方案。研究人员设计了一种绿色、高效的区域选择性一锅法三组分合成策略，利用易得的芳香醛、β-烯胺酮和4-羟基-2H-色烯-2-硫酮为原料，在三苯基膦(PPh₃)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的介导下，通过多米诺反应过程成功构建了3-苯甲酰基-4-苯基-4H,5H-硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮衍生物。

该研究的创新之处在于巧妙设计了Michael加成与分子内环化的级联反应路径。反应起始于4-羟基-2H-色烯-2-硫酮与芳香醛在PPh₃/NBS体系作用下形成的活性中间体，该中间体随后与β-烯胺酮发生Michael型加成，产生的烯醇负离子进攻硫酯基团，引发分子内环化，最终构建出硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮的核心骨架。整个过程表现出优异的区域选择性，所有产物均以4H,5H-硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮为优势异构体形成。

研究方法上，团队主要采用了一锅法三组分反应策略，通过系统优化反应条件（包括溶剂筛选、催化剂比例、温度控制等），确立了最优反应体系。关键实验技术包括核磁共振谱(NMR)用于产物结构确证，质谱(MS)进行分子量验证，以及熔点测定和元素分析等常规表征手段。所有原料均通过商业渠道获得，无需特殊预处理。

反应条件优化

通过系统筛选溶剂体系、催化剂当量、反应温度和时间参数，确定最优条件为：乙腈作溶剂，PPh₃/NBS各1.2当量，室温反应4-6小时。控制实验证实PPh₃和NBS的协同作用对反应成功至关重要，缺少任一试剂均导致反应不完全或无法进行。

底物适用范围研究

考察了芳香醛苯环上带有给电子基（如甲基、甲氧基）和吸电子基（如硝基、卤素）的衍生物，以及β-烯胺酮中胺基部分（如二甲氨基、吗啉基）的变化对反应的影响。结果显示该策略具有广泛的底物适应性，各类官能团均能良好兼容，产物收率保持在75-92%之间。

反应机理探究

通过中间体捕获和对照实验，提出了合理的反应机理：首先PPh₃/NBS体系活化芳香醛生成酰溴中间体，与4-羟基-2H-色烯-2-硫酮缩合形成硫酯中间体；该中间体与β-烯胺酮发生Michael加成，产生的烯醇进攻硫酯基团实现环化，最终经脱水形成目标产物。

绿色化学评价

该一锅法策略避免了中间体分离纯化，原子经济性高，反应条件温和（室温进行），使用低毒性溶剂，符合绿色合成原则。与传统多步合成相比，显著减少了废弃物产生和能源消耗。

研究结论部分强调，该工作发展了一种操作简便、条件温和、区域选择性高的合成方法，为构建结构多样的硫代吡喃并色烯酮类化合物提供了新思路。方法的成功实施证明了多米诺反应在复杂杂环合成中的巨大潜力，特别是Michael加成/环化级联策略的高效性。讨论部分指出，该反应体系的区域选择性可能源于反应过程中形成的中间体的空间位阻效应和电子效应共同作用，使环化过程优先朝向热力学更稳定的4H,5H-异构体进行。

这项研究的重要意义在于它不仅提供了一条合成特定杂环化合物的新路径，更重要的是展示了一种通用的合成策略，可推广至其他类似杂环体系的构建。所获得的硫代吡喃并[2,3-b]色烯-5-酮衍生物作为具有潜在生物活性的分子骨架，为药物发现和化学生物学研究提供了有价值的化合物库。该方法的高效性和绿色化学特征使其在工业应用中具有良好前景，为复杂杂环分子的规模化制备提供了技术支撑。