综述：光激活PROTACs与光疗联合抗癌方法的研究进展

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Advances in Light-activated PROTACs and Phototherapy-Combined Approaches for Cancer Treatment

本综述系统探讨了将光控技术（光笼/光开关）与蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）结合的新型抗癌策略。通过光激活PROTACs实现时空精准控制降解靶蛋白（POI），有效解决传统PROTACs的脱靶毒性问题。文章重点解析其与光动力疗法（PDT）/光热疗法（PTT）的协同机制，为推进肿瘤精准治疗提供新范式。

　　

光激活PROTACs的作用机制

传统PROTACs通过其双功能结构——一端结合靶蛋白（POI）配体，另一端结合E3泛素连接酶（如CRBN、VHL），中间通过连接子（linker）连接——形成三元复合物，从而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）特异性降解疾病相关蛋白。然而，其临床转化面临脱靶效应、细胞摄取率低、肿瘤穿透性差等挑战。

光激活PROTACs应运而生，主要分为两类：光笼PROTACs（photocaged PROTACs）和光开关PROTACs（photo-switchable PROTACs）。光笼策略通过在PROTACs的关键位点（如POI配体、连接子或E3配体）引入光敏保护基团，使分子在黑暗条件下无活性；在特定波长光照下，保护基团被移除，PROTACs被激活，从而在肿瘤局部精准启动蛋白降解。光开关策略则利用偶氮苯等光异构化基团，实现光照可逆地调控PROTACs在“开”（活性）与“关”（无活性）状态间切换，赋予治疗过程更高的时空分辨率和安全性。

光疗的基本原理：光动力疗法（PDT）与光热疗法（PTT）

光疗是一种借助外源光敏剂或光热剂，在特定波长光照下产生细胞毒性活性氧（ROS）或局部高温，从而杀伤肿瘤细胞的微创治疗方法。PDT依赖光敏剂在光激发下将组织中的氧分子转化为单线态氧等ROS，引起氧化损伤；PTT则通过光热转换材料将光能转化为热能，诱导肿瘤细胞热消融。两者均具有高选择性、低正常组织毒性的优点，但受限于光在组织中的穿透深度，对深部肿瘤疗效有限。

光激活PROTACs与光疗的协同抗肿瘤策略

将光激活PROTACs与光疗结合，形成“光疗-PROTAC联合疗法”，可发挥多重协同效应。一方面，光照不仅激活PROTACs，还可同步触发PDT/PTT效应，实现对肿瘤的“双通路”打击：即光疗直接杀伤肿瘤细胞，同时局部激活的PROTACs降解特定的肿瘤维持蛋白（如转录因子、支架蛋白等传统“不可成药”靶点）。另一方面，光控释放有效限制了PROTACs的活性范围，显著降低对正常组织的脱靶毒性。例如，在肿瘤局部照射可见光或近红外光，既可激活光敏剂产生ROS，又可解离光笼基团释放PROTACs活性，实现时空同步的精准治疗。

局限性与未来展望

尽管光激活PROTACs展现出巨大潜力，但仍存在以下挑战：光穿透组织深度有限，制约了对深部肿瘤的应用；短波长光源可能引起光毒性；需要开发更安全的近红外光控系统以增强组织穿透性；PROTACs本身的大分子量（常＞800 Da）和低渗透性仍需通过纳米递送系统等策略优化。未来研究方向包括设计新型光响应基团、开发可激活深部肿瘤的远红外光控PROTACs，以及探索其与免疫疗法等的多模式联合治疗。

结语

光激活PROTACs结合了光控技术的时空精度与PROTACs的高效蛋白降解能力，为肿瘤精准治疗开辟了新途径。其与光疗的协同应用不仅有望克服传统PROTACs的脱靶效应和光疗的穿透局限，还为“不可成药”靶点的干预提供了新思路，代表着靶向蛋白降解领域一个极具临床转化前景的发展方向。