可点击修饰靛红腙类化合物作为COX-2、VEGFR-2和碳酸酐酶多靶点抑制剂：癌症治疗的新策略

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Click-modifiable Isatin Hydrazones as COX-2, VEGFR-2, and Carbonic Anhydrase Inhibitors: A Multi-Target Approach to Cancer Therapy

本文设计合成了一系列靛红腙/1,2,3-三唑杂合分子，旨在同时靶向COX-2、VEGFR-2及肿瘤相关碳酸酐酶（CA IX/XII）等多个癌症相关通路。多个化合物展现出纳摩尔级抑制活性、优异选择性及显著体外抗肿瘤效果，其中先导化合物5j在体内外实验中均证实其多靶点抗肿瘤潜力，为癌症治疗提供了新思路。

　　

Highlight

在追求针对癌症等复杂多因素疾病的新型治疗策略过程中，研究人员合理设计并合成了一套靛红腙/1,2,3-三唑杂合分子，旨在靶向包括COX-2、VEGFR-2以及肿瘤相关碳酸酐酶（CA IX 和 XII）在内的多个癌症相关通路。

Chemistry

用于合成关键中间体和目标化合物的方法如方案1所示。首先，通过相应的靛红衍生物（1a-c）与99%水合肼在无水乙醇中缩合，以良好产率合成了关键中间体3-亚肼基吲哚-2-酮（2a-c）。其次，在无水碳酸钾存在下，于无水丙酮中，使用炔丙基溴对4-羟基苯甲醛进行O-烷基化反应，得到了关键的炔烃中间体4-（（丙-2-炔-1-基氧基）甲基）苯甲醛（3），产率良好。

Conclusions

癌症是一种由多种病理机制定义的复杂且严重的医学状况。对有效抗癌治疗方法的不懈追求推动了药物发现的进展。在此背景下，我们加大了开发具有潜在抗癌特性的新型多靶点导向配体的努力，重点关注调节癌症进展中涉及的关键通路，如炎症、血管生成和缺氧。我们的设计策略以靛红支架为核心。