综述：食物蛋白和生物活性肽作为营养保健品干预免疫系统紊乱的研究进展

《Food Nutrition》：Food proteins and bioactive peptides as nutraceutical intervention against immune system disorders: a review

本综述系统阐述了源自植物、动物、微生物及海洋生物的食物蛋白生物活性肽（FBaPs）通过调节Toll样受体（TLRs）、核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，激活巨噬细胞、树突状细胞（DCs），调节细胞因子、免疫球蛋白表达及肠道菌群，从而干预自身免疫、慢性炎症等免疫相关疾病的潜力，为开发新型免疫营养策略提供了重要见解。

　　

食物蛋白和生物活性肽作为对抗免疫系统疾病的营养干预

摘要

饮食已被证明能够影响免疫系统，食物蛋白及其生物活性肽（FBaPs）作为免疫调节剂正日益受到科学界的关注。本综述旨在讨论当前关于源自不同来源（包括植物、微生物、动物和海洋生物）蛋白的生物活性肽作为免疫调节剂的潜在应用知识，并全面了解其临床应用相关的安全性和挑战以及未来的研究方向。

1. 引言

免疫系统是一个复杂且高度协调的防御机制，由先天性和适应性免疫组成。然而，免疫调节的紊乱，无论是过度激活还是抑制，都可能导致各种病理状况。传统的免疫调节疗法存在副作用、耐药性和全身毒性等局限性，这促使人们寻找更安全、更可持续的替代品，特别是那些源自天然产物的物质。在这方面，天然存在的食物源性生物活性化合物——尤其是生物活性肽——因其安全性、多功能健康益处以及整合到营养干预措施中的潜力而受到极大关注。

食物蛋白源性生物活性肽（FBaPs）是由2到20个氨基酸残基组成的短链，通过酶水解、发酵或消化从母体蛋白质中释放出来。FBaPs在管理高血压、癌症和氧化应激、肝脏疾病、调节脂质和葡萄糖代谢以及免疫系统功能方面显示出潜力，使其成为开发下一代免疫营养策略的有力候选者。

2. 食物蛋白源性生物活性肽的免疫调节特性

免疫调节肽可以从多种来源获得，包括鱼类、乳制品、植物、水生无脊椎动物、真菌和微生物发酵。体外和体内研究表明，这些肽通过调节巨噬细胞活性、细胞因子表达和免疫信号通路发挥多种免疫调节作用。

2.1. 关于免疫调节肽的体外和计算机模拟研究

最近的体外和计算机模拟研究为了解免疫调节肽的作用机制提供了宝贵的见解。这些肽主要通过与Toll样受体（TLRs）结合等方式发挥其作用，从而激活巨噬细胞和树突状细胞、调节炎症介质、减少氧化应激以及促进T细胞增殖。分子对接和分子动力学模拟已被用于预测肽与受体的相互作用。例如，来自黄鳍金枪鱼的肽HDCDLLR通过其组氨酸、天冬酰胺和半胱氨酸残基与TLR2的Trp712形成氢键相互作用，从而显著促进活化巨噬细胞的增殖、吞噬作用以及TNF-α、NO和IL-6的产生。同样，来自厚壳贻贝的肽LH-6与TLR4结合，通过促进NF-κB p65的核转位和IκBα的磷酸化，以及促进JNK、ERK和P38的磷酸化来激活NF-κB和MAPK信号通路。此外，来自米饭的肽GBP1增强了树突状细胞的成熟，导致CD86和MHC II分子表达增加，同时抑制促炎细胞因子（TNF-α和IFN-γ）的表达，并增强抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）的表达。这些发现表明，富含组氨酸和疏水性氨基酸的肽在免疫调节中起着关键作用。

2.2. 关于免疫调节肽的体内研究

动物模型也被用来研究生物活性肽在疾病条件下的免疫调节作用，包括环磷酰胺（CY）诱导的免疫抑制和炎症性疾病。例如，来自鮟鱇鱼卵的肽（MRP）和来自尼罗罗非鱼的风味酶水解产生的肽（THP）通过改善免疫器官指数、增加白细胞计数和增强细胞因子产生来减轻环磷酰胺的免疫抑制作用。同样，来自日本黄姑鱼皮的肽（NJSP）恢复了免疫抑制小鼠的免疫器官完整性并增强了抗氧化酶的活性。此外，来自人β-酪蛋白的肽BCCY-1通过调节TLR4/eNOS/3-硝基酪氨酸轴减轻了肠损伤并保护免受坏死性小肠结肠炎相关的多器官损伤。植物来源的肽，如来自莲子的低分子量（<3 kDa）肽，通过增加免疫抑制小鼠腹膜巨噬细胞分泌的NO、IL-6和TNF-α水平显示出免疫调节特性。这些发现表明，FBaPs有潜力被开发为免疫佐剂或功能性食品，以增强免疫功能。

3. 针对免疫系统相关疾病的食物源性生物活性肽临床研究

虽然许多体外和动物研究证明了FBaPs的治疗潜力，但来自临床研究的数据仍然有限。乳清肽是临床试验中研究最广泛的食物源性生物活性肽之一。部分水解的酪蛋白肽似乎能改善功能性胃肠道疾病患者的某些胃肠道症状。含有窄叶羽扇豆蛋白水解物（LPHs）的饮料被证明在增加健康受试者外周血单核细胞的抗炎/促炎反应和改善细胞抗氧化能力方面是安全有效的。乳清肽补充剂，特别是富含色氨酸-酪氨酸（WY）或甘氨酸-苏氨酸-色氨酸-酪氨酸（GTWY）的肽，可能有助于减轻与免疫系统调节和神经保护相关的炎症和氧化应激，并增强老年人的认知功能。β-乳肽（如β-乳托林）补充剂被证明可以增加脑血流量和左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的总血红蛋白，这与认知功能改善有关。

3.1. 人体临床研究中的挑战与空白

关于FBaPs的临床研究强调了食物源性生物活性肽在免疫系统相关疾病中的前景。然而，这些研究受到样本量小、研究成本高、肽在胃肠道中易被酶解导致生物利用度低、缺乏长期安全性数据以及最佳剂量不明确等限制。未来的研究需要更大样本量的临床试验来确立FBaPs在人体中的功效并阐明其作用模式。

4.0. FBaPs对免疫系统功能的作用机制

FBaPs调节免疫反应的具体机制尚不完全清楚，但已报道的机制包括通过与TLRs等免疫受体相互作用，激活巨噬细胞和树突状细胞，刺激脾细胞和自然杀伤（NK）细胞，调节细胞因子、免疫球蛋白、一氧化氮（NO）的表达，以及激活NF-κB和MAPK信号通路。近年来，调节肠道微生物群被认为是FBaPs调节免疫系统的另一个重要机制。FBaPs通过增加有益微生物（如拟杆菌、双歧杆菌）和减少有害微生物来调节肠道菌群平衡，从而增强黏膜完整性，减少肠道通透性，并改善免疫反应。肽的大小和氨基酸序列是决定其生物活性的关键因素。低分子量（<1 kDa）的FBaPs和富含疏水性氨基酸（如缬氨酸、异亮氨酸）或带正电荷氨基酸（如组氨酸、精氨酸）的肽通常表现出更高的生物活性和抗炎特性。

5.0. 食物源性生物活性肽的安全性

食物源性生物活性肽由于其潜在的健康益处和在治疗医学中的应用而日益受到欢迎。然而，对其安全性和潜在不良反应存在担忧。主要的安全问题包括某些肽在高浓度下可能表现出细胞毒性效应，生产过程中可能产生污染物或有毒副产物，以及源自常见过敏原食物（如牛奶）的肽可能引起过敏反应。目前，关于生物活性肽对人体潜在毒理学影响的研究有限。一些计算机模拟和体外研究表明，某些肽（如来自胶原蛋白或稻米的肽）毒性较低。一项关于磷虾蛋白水解物的临床试验表明，每日摄入在一定剂量下不会产生不良反应。随着该领域的发展，特别是新的安全挑战的出现，如使用转基因生物生产生物活性肽，需要对FBaPs的长期安全性进行仔细评估以确保消费者安全。

5.1. 功能食品和保健品中FBaPs的监管框架

为了应对FBaPs在功能食品和保健品中的安全问题，制造业必须遵守不同国家和地区的法律要求。美国、加拿大、欧盟、日本和中国等主要国家和地区对FBaPs有不同的监管政策。这些政策通常涉及产品分类、健康声称的批准、所需科学证据的类型以及标签要求。当前的监管挑战包括缺乏对FBaPs的统一定义，以及不同地区对科学证据的要求各不相同，这给跨国公司的产品开发和市场准入带来了复杂性。

6. 提高食品中FBaPs吸收率的策略

可以通过将肽纳入递送系统（如纳米脂质体）来提高FBaPs的生物利用度，以保护它们免受肠道肽酶的水解。改变肽的结构（如环化）可以提高对蛋白酶/肽酶的抵抗力和生物利用度。杂交肽也被证明可以改善稳定性和生物活性。使用超高压、脉冲电场、微波、辐照和超声波等低应力制备技术可能有助于保持肽的活性。金属肽复合物也被证明可以提高肽的稳定性和生物利用度，但可能会影响其生物活性。共同加入蛋白酶/肽酶抑制剂或渗透促进剂（如表面活性剂、螯合剂、胆汁盐、壳聚糖等）是另一种策略，但在食品中的应用仍面临挑战。

7. 展望与结论

展望： 对源自天然蛋白资源的生物活性肽（FBaPs）在调节免疫系统方面的潜在应用研究显示出广阔前景。然而，其临床应用面临若干挑战：1）大多数研究是在计算机模拟和体外进行的，人体临床试验很少。2）大多数体内研究使用的是免疫抑制小鼠模型，由于人与小鼠免疫系统存在差异（如受体、细胞因子、肠道微生物群组成不同），其研究结果向人类转化存在局限性。3）摄入的FBaPs是否能以其完整形式避开肠道肽酶，到达靶点发挥作用，尚不清楚。未来的研究需要解决这些问题，并阐明最佳肽结构、来源和制备方法。

结论： 总体而言，现有文献数据表明，FBaPs通过与免疫受体（主要是TLRs）相互作用，促进巨噬细胞和树突状细胞的激活、CD86和MHC-II分子及免疫球蛋白的表达、脾细胞和NK细胞的刺激、细胞因子的分泌、抗原呈递、吞噬作用以及氧化还原平衡，从而调节免疫反应。这使得FBaPs成为开发用于干预炎症性肠病（IBD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和自身免疫性疾病等免疫系统疾病的膳食干预食品产品的有力候选者。