基于全基因组特征的二硫键死亡调控机制解析及其在肝癌化疗敏感性研究中的应用

《Free Radical Biology and Medicine》：Deciphering the rules of disulfidptosis: a genome-wide signature for identifying disulfidptosis-related genes and analyzing hepatocellular carcinoma chemotherapy sensitivities

本文通过整合已知二硫键死亡（Disulfidptosis）调控因子与大规模人类基因表达数据（272,445个样本），构建了全基因组二硫键死亡特征（DS）模型。该模型成功预测了33种癌症类型的二硫键死亡倾向，揭示了NRF1（脱敏因子）与NRF2（敏化因子）在肝细胞癌（HCC）中的关键调控作用，并通过网络药理学筛选出lomerizine、clioquinol（敏化剂）和NR-CL（脱敏剂）等小分子化合物，为靶向二硫键死亡增强癌症化疗疗效提供了新策略。

　　

Highlight

二硫键死亡作为一种新型调控性细胞死亡（RCD）形式，为癌症治疗开辟了新途径。本研究利用已知调控因子及涵盖1,454项研究、272,445个样本的大规模人类基因表达数据，构建了全基因组二硫键死亡特征（DS）模型。该模型精准预测了33种癌症类型的二硫键死亡倾向，并揭示了不同组织器官间的DS差异。通过对前1%高/低DS基因的功能分析，模拟过表达和基因敲除实验验证了其对扰动的高度敏感性。在肝细胞癌（HCC）中，NRF1和NRF2被确认为关键调控因子，分别扮演脱敏剂和敏化剂角色。生酮饮食则通过促进代谢适应，显著增强了葡萄糖饥饿条件下细胞对二硫键死亡的敏感性。基于网络药理学筛选的小分子化合物中，NR-CL经验证为二硫键死亡脱敏剂，而lomerizine和clioquinol则作为敏化剂，通过基因表达预测分析和细胞功能实验得到证实。

Discussion

癌细胞在营养匮乏或恶劣微环境中面临的核心挑战之一是代谢失衡及快速增殖导致的活性氧（ROS）过量产生。在此环境下，细胞需依赖抗氧化分子谷胱甘肽（GSH）缓解ROS损伤，而GSH合成依赖于半胱氨酸，促使细胞上调SLC7A11以摄入胞外胱氨酸。本研究构建的DS模型为系统性探索二硫键死亡调控网络提供了新工具，尤其通过大规模数据关联分析突破了既往仅依赖已知基因的局限。NRF1与NRF2在HCC中的拮抗调控作用，揭示了氧化应激响应通路与二硫键死亡的交叉对话。生酮饮食的促敏化效应提示代谢干预与二硫键死亡的协同潜力。小分子化合物的验证进一步拓展了靶向该死亡路径的临床转化前景。

Conclusions

本研究通过整合已知二硫键死亡调控因子与大规模表达数据，创新性构建了DS模型，实现了跨癌种及组织的二硫键死亡倾向预测。功能分析揭示了关键基因的调控潜力，并在HCC中明确了NRF1/NRF2的调控轴作用。生酮饮食与筛选的小分子化合物为调控二硫键死亡提供了可行策略，为癌症治疗提供了新的理论依据和实践方向。