综述：内分泌干扰物对鱼类生长及生长激素-胰岛素样生长因子系统的影响

《Gene Reports》：Effects of endocrine disrupting compounds on growth and the growth hormone--insulin-like factor system of fish

本综述系统阐述了内分泌干扰物（EDCs）对鱼类生长及生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF）系统的多重抑制作用，揭示了其通过基因组（如转录因子AP-1/Sp1）和非基因组（如JAK-STAT/PI3K/Akt）通路干扰生长发育的分子机制，并警示其跨代效应可能对种群动态产生深远影响。

　　

生长调控系统概述

脊椎动物的生长发育主要受生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF）系统精密调控。该系统的核心环节包括垂体分泌GH，GH与肝脏等靶器官的生长激素受体（GHR）结合后，刺激胰岛素样生长因子（尤其是IGF-1）的合成与释放。IGF再通过自分泌、旁分泌或内分泌方式与靶细胞上的IGF受体（IGFR）结合，最终激活下游信号通路（如JAK-STAT, PI3K/Akt, ERK），促进细胞增殖与分化，从而驱动机体生长。

环境雌激素对机体生长的影响

大量体内研究证实，环境雌激素（EEs）普遍抑制硬骨鱼类的整体生长。这种生长抑制作用的表现因物种、发育阶段、特定化合物种类以及暴露方式和持续时间的不同而有所差异。伴随生长迟缓，常观察到饲料转化率降低、体况因子（条件因子）下降以及肝体指数（HSI）减少。在胚胎/幼鱼阶段，双酚A（BPA）、壬基酚（NP）、马拉硫磷和全氟化合物等EDCs均能导致孵化率降低、畸形率升高和幼体长度/重量减少。

EEs对生长激素产生/分泌的影响

EEs可直接调控GH的合成。例如，全氟辛烷磺酸（PFOS）能时间依赖性地降低大西洋鲑胚胎和幼体头部及躯干区域的GH表达。饲喂暴露于乙炔雌二醇（EE₂）的罗非鱼，其垂体GH表达在雌雄个体中均受到抑制。将罗非鱼幼体浸泡于EE₂中，也观察到GH mRNA表达的下降。

EEs对生长激素和IGF结合蛋白的影响

在鱼类中，EEs对IGF结合蛋白（IGFBP）的影响因亚型而异。例如，雌二醇（E₂）浸泡处理可降低肝脏IGFBP6B的mRNA表达。然而，在虹鳟的某些组织中，E₂和NP暴露反而增加了IGFBP2A的表达。这种组织特异性和化合物特异性的调控，增加了EEs影响GH-IGF系统网络的复杂性。

EEs对生长激素受体的影响

多项研究关注EDCs在GHR水平对GH-IGF系统的影响。虹鳟幼体经BPA浸泡后，全身GHR1和GHR2的mRNA表达均下降。在幼年虹鳟中，E₂、β-谷甾醇（βS）和NP浸泡处理降低了肝脏的GH结合能力以及GHR1和GHR2的mRNA表达。然而，这些EEs在鳃等组织中的作用则表现出化合物和组织的特异性。

EEs对胰岛素样生长因子产生/分泌的影响

多数研究集中于EEs（尤其是雌激素类似物）对肝脏等靶组织中IGF表达的影响。饲喂EE₂可下调发育中罗非鱼的肝脏IGF-1 mRNA表达。E₂也降低了虹鳟肝脏和肌肉中IGF-1 mRNA的表达。类似地，NP和BPA处理也导致虹鳟幼体全身及特定组织（如肝脏、肌肉）IGF-1和IGF-2 mRNA表达的下降。

EEs对IGF受体的影响

尽管了解相对较少，但EEs在IGF受体（IGFR）水平的作用同样不容忽视。例如，将性成熟的黑头呆鱼浸泡于EE₂中，会降低肝脏IGFR mRNA的表达。在虹鳟中，E₂和NP处理降低了肝脏和肌肉中IGF1R和IGF2R的mRNA水平。这些变化直接影响靶组织对IGF的敏感性，进而影响IGF的生物效应。

EEs对GH-IGF系统及海水适应的影响

对于广盐性鱼类，GH-IGF系统在其海水适应能力和低渗调节能力中扮演关键角色。暴露于海水后，血浆GH和IGF-1水平会上升，并伴随相关激素mRNA表达的增加。研究表明，暴露于E₂、NP或BPA的广盐性鱼类，其海水适应过程中GH-IGF系统组分（如GH, GHRs, IGFs, IGFRs）的上调受到抑制，海水适应能力也随之降低。

EEs作用于GH-IGF系统的机制

EEs通过基因组和非基因组途径影响细胞内的信号转导。其作用机制复杂，可能涉及与雌激素受体（ER）的相互作用，进而干扰GH和IGF信号通路中关键的快速信号事件（如JAK-STAT, PI3K/Akt, ERK的激活）以及涉及多种转录因子（如AP-1, Sp1, Sp3, MSY-1）的基因组效应。这种多层面的干扰共同导致GH-IGF系统功能的紊乱。

EEs对生长的表观遗传效应

EDCs对生长的影响令人担忧的一点在于其表观遗传效应，这意味着其影响可以跨越多个世代。虽然相关研究不多，但已有证据表明，虹鳟卵母细胞在受精前暴露于BPA，会导致其幼体和成体生长迟缓。这种跨代效应可能对种群动态产生深远影响。

EEs对非硬骨脊椎动物GH-IGF系统的影响

在其他脊椎动物（如两栖类、鸟类和哺乳类）中的研究也发现了类似的结果，这反映了GH-IGF系统在脊椎动物中的高度保守性。例如，暴露于煤炭燃烧废水的绿蛙和林蛙蝌蚪，其生长发育延迟，在变态时体型显著小于对照组。在哺乳动物模型中，E₂也被证明可抑制GH分泌、肝GHR表达以及IGF-1的产生。

EEs对其他影响生长的激素系统的影响

一些与GH-IGF系统相互作用的激素（如皮质醇、甲状腺激素、胰岛素、生长抑素）也受到EDCs的影响。例如，NP能够穿透大西洋鲑的血脑屏障，提示可能影响下丘脑-垂体轴。E₂已被证明可降低硬骨鱼的血浆三碘甲状腺原氨酸（T₃）水平，因此其对生长的抑制作用可能部分通过干扰甲状腺轴实现。

结论

内分泌干扰化合物（EDCs）对鱼类及其他脊椎动物的生长具有普遍的抑制作用，这种作用主要通过干扰生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF）系统的多个环节实现，包括GH的合成与分泌、组织对GH的敏感性（GHR）、IGF的合成、IGF结合蛋白（IGFBP）的产生以及组织对IGF的敏感性（IGFR）。其作用机制涉及复杂的基因组和非基因组信号通路干扰。此外，EDCs的效应可能具有跨代遗传特性，对后代生长和种群动态构成长期威胁。因此，加强对EDCs的监管并减轻其有害影响刻不容缓。