综述：心脏肌球蛋白激活剂对比安慰剂在射血分数降低的心力衰竭患者中疗效的系统评价和荟萃分析

《Heart & Lung》：Efficacy of cardiac myosin activators compared to placebo in patients with heart failure and reduced ejection fraction: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

本综述系统评价了心脏肌球蛋白激活剂（CMA）在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的疗效与安全性。荟萃分析显示，CMA（主要为Omecamtiv Mecarbil）对全因死亡率、心血管死亡及心衰事件无显著改善，但能显著降低复合终点（心血管死亡、心衰住院、紧急门诊）风险和卒中风险。文章结论认为CMA的临床角色需谨慎解读，有待更多试验验证。推荐给心衰治疗领域的研究者参考。

　　

背景

心力衰竭（HF）是一种普遍的临床综合征，由心脏结构或功能异常引起，损害心脏充盈或射血能力。尽管在治疗方面取得了显著进展，例如神经激素抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），但对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，改善其心脏功能和长期预后仍然是一个重大挑战。

近年来，选择性心脏肌球蛋白激活剂（CMAs），如Omecamtiv Mecarbil（OM）和Danicamtiv，作为一种增强心脏收缩力的新方法引起了广泛关注。这些药物能延长心脏收缩射血时间，而不增加细胞内钙离子水平或心肌耗氧量。然而，关于其对生存率、生活质量和安全性的长期影响仍存在不确定性。

目的

本研究旨在通过系统评价和荟萃分析随机对照试验（RCTs），评估CMAs与安慰剂相比在HFrEF患者中的疗效和安全性。

方法与结果

研究者系统检索了PubMed、Cochrane、Embase和Scopus等数据库，筛选出比较CMAs与安慰剂治疗HFrEF的随机对照试验。最终纳入了9项试验，共10,019名患者，其中5,204名（52%）接受了CMAs治疗。荟萃分析采用随机效应模型。

分析结果显示，与安慰剂相比，CMAs对主要结局指标——全因死亡率（风险比[RR]: 1.00）、心血管死亡（RR: 1.01）或心衰事件复发（RR: 0.95）均无显著影响。同时，CMAs对心肌梗死（RR: 0.99）的发生风险也无显著作用。

在安全性方面，CMAs显示出显著降低了卒中风险（RR: 0.68）。然而，在经历任何不良事件（RR: 0.98）、头晕、疲劳、低血压、肌钙蛋白升高或室性心律失常等方面，CMAs组与安慰剂组之间均未发现显著差异。

在功能状态方面，堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）总分的组间差异也未达到统计学意义。心衰住院风险同样未见显著降低。

值得注意的是，CMAs在由心血管死亡、心衰住院或紧急心衰门诊就诊组成的复合终点上表现出统计学上的显著降低（风险比[HR]: 0.92）。

敏感性分析与局限性

敏感性分析显示，除个别研究（如Lewis等人的研究）对某些结局（如疲劳、KCCQ评分）的异质性有显著影响外，整体结果稳健。当排除该研究后，疲劳的风险比升高并达到统计学意义，而KCCQ评分的改善也变得显著，这表明在特定条件下，OM可能带来有临床意义的改善。

本荟萃分析存在一些局限性。首先，各试验中OM的给药方案不同，可能引入临床异质性。其次，大多数研究的随访时间相对较短（通常少于一年），限制了对长期结局的评估。第三，Danicamtiv仅基于一项小型II期试验被纳入，其发现应视为探索性的。最后，一些结局（如卒中、肌钙蛋白升高和生活质量测量）并非在所有试验中均有报告，限制了可比性。

讨论

CMAs代表了一类新型药物，旨在增强心脏收缩力，但避免传统正性肌力药物的不良反应。与传统药物通过增加细胞内钙离子水平（导致心肌耗氧增加和潜在心律失常风险）不同，CMAs直接与心肌肌纤维的肌球蛋白头部相互作用，延长心肌收缩射血时间，同时保持正常的舒张功能，从而在不增加心率或引起血管扩张的情况下有效改善每搏输出量和心输出量。

尽管OM和Danicamtiv同属CMAs，但它们在作用机制上存在差异。OM选择性结合心肌肌球蛋白的催化结构域，增加收缩期与肌动蛋白丝结合的肌球蛋白头部数量，从而增强力 generation，其主要作用于心室。Danicamtiv则通过直接增强肌动球蛋白相互作用，增加肌原纤维的钙敏感性，可能同时增强心房和心室的收缩力。然而，目前关于Danicamtiv的临床证据有限。

本研究的发现与近期监管机构的评估一致。美国食品药品监督管理局（FDA）未批准OM用于HFrEF，欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）也对其提出担忧，导致厂商撤回了上市申请。这些监管决定强化了本分析的结论，即尽管CMAs代表了一种创新的治疗方法，但目前的证据并不支持其常规临床应用。

不良事件谱在各研究中与安慰剂相当，未发现心律失常或症状性低血压的显著增加，这些都是传统正性肌力药物常见的担忧。但观察到血浆肌钙蛋白水平轻微升高，这可能提示心肌应激或损伤，尽管这些升高与OM血浆浓度无关。

结论

心脏肌球蛋白激活剂（CMAs），特别是Omecamtiv Mecarbil，未能显著降低HFrEF患者的全因死亡率、心血管死亡或心衰复发风险。然而，在复合终点和卒中风险方面观察到了适度的降低。这些发现应谨慎解读，需要进一步的试验来验证其临床作用。