基于机器学习的药物诱导QT间期延长风险评估：提升处方安全性的新策略

《Heart Rhythm》：Machine Learning-enabled Assessment of Risk for Drug-induced QT Prolongation at the Time of Prescribing

本研究针对药物诱导QT间期延长（LQT）风险预测工具性能有限的问题，开发了基于XGBoost和深度神经网络（DNN）的机器学习模型。研究结果显示，XGBoost模型在预测一年内QTc≥500 ms的AUROC达到0.859，显著优于传统Tisdale（0.770）和RISQ-PATH（0.701）评分。该模型可实现个体化风险评估，为临床用药决策提供精准支持，有望降低尖端扭转性室速（TDP）风险。

　　

在临床实践中，许多常用药物都潜藏着延长心脏QT间期的风险，这种被称为药物诱导QT间期延长（LQT）的现象可能引发致命性心律失常——尖端扭转性室速（Torsades de Pointes, TDP）。然而，避免使用这些QT间期延长药物（QTdrugs）又可能让患者错失治疗癌症、感染性疾病、精神疾病和心律失常的有效疗法。面对这一两难抉择，临床医生迫切需要能够在处方时准确评估个体风险的可靠工具。

目前临床使用的风险评估工具存在明显局限。最常用的Tisdale评分虽然在其原始研究中表现良好（AUROC=0.832），但该模型基于心脏监护病房（CCU）患者开发，在普通患者群体中的适用性有限。另一工具RISQ-PATH评分虽然验证场景更广，但其性能相对一般（AUROC=0.772），且基于心电图（ECG）测量时的数据而非处方时的可用信息，限制了其实际应用价值。

为解决这一临床难题，发表在《Heart Rhythm》上的研究团队开发了三种机器学习模型，旨在实现药物诱导LQT风险的精准预测。研究团队利用Geisinger医疗系统的电子健康记录（EHR）数据，纳入了2010年至2021年间开始使用QT间期延长药物并在一年内有随访心电图的345，371例患者记录，其中5.7%的患者出现了QTc≥500 ms的LQT事件。

研究采用的关键技术方法包括：基于结构化EHR数据的XGBoost（XGB）模型、基于心电图波形和年龄性别特征的深度神经网络（DNN）模型，以及两者的组合模型。研究队列来自Geisinger区域综合医疗系统（包含10家地区医院和诊所网络），采用5折交叉验证进行模型训练和评估，并与Tisdale和RISQ-PATH评分进行性能比较。

研究结果

模型架构和输入特征评估

在总体人群中，基于EHR特征的XGB模型表现出色，AUROC达到0.859，AUPRC为0.394。在拥有基线心电图的子集（n=182，448）中，XGB模型性能进一步提升（AUROC=0.869），而仅使用心电图波形加年龄性别的DNN模型也达到相近性能（AUROC=0.864）。值得注意的是，组合模型（XGB+DNN）并未带来显著改善（AUROC=0.874），因此研究选择更易实施的XGB模型进行后续分析。

临床比较

XGB模型在预测性能上显著优于现有临床工具。与RISQ-PATH评分相比，XGB在总体人群中的AUROC（0.859 vs 0.701）和AUPRC（0.394 vs 0.185）均明显更高。在可计算Tisdale评分的患者子集（n=110，558）中，XGB同样优于Tisdale评分（AUROC：0.855 vs 0.770）。在相同预测阳性率下，XGB模型的阳性预测值（PPV）达到61.5%，远高于RISQ-PATH的28.3%和Tisdale的28.3%。

亚组分析

模型在不同临床场景中均保持良好性能。门诊和急诊环境下的AUROC约为0.85，住院环境略低（AUROC=0.81），这可能与住院患者事件率更高（12.9%）有关。对于已知TDP风险的药物使用者（n=124，143），模型性能稳定（AUROC=0.858）。短期预测（7天内随访心电图）性能与一年预测相当（AUROC=0.858），显示模型具有即时风险评估能力。

特定模型操作点的性能比较

在匹配临床预测工具阳性率的情况下，XGB模型展现出显著优势。当设定高风险人群比例为2%（匹配RISQ-PATH）时，XGB模型的敏感性为21.4%，远高于RISQ-PATH的9.8%，且PPV达到61.5% vs 28.3%。在不同操作点（50%特异性、50%敏感性、Youden指数）下，模型均能实现敏感性51.2%-92.4%的灵活调节，满足不同临床需求。

研究结论与讨论

本研究证明机器学习模型能够比现有工具更准确地预测药物诱导QT间期延长风险，且适用场景更广泛。这种改进的性能和更广的适用性为个体化和群体水平的药物诱导LQT风险管理奠定了基础，具有多个高影响力应用前景。

机器学习模型相较于现有模型的优势不仅体现在统计性能上，更在于其临床实用性。选择保守的操作点（仅对2%的QTdrug处方发出警报）时，基于XGB模型的警报可以告知处方者患者有超过60%的可能性在一年内出现QTc≥500 ms，这显著优于基于RISQ-PATH评分的等效警报（风险仅为28.3%）。

XGB与DNN模型各有优势，为不同实施场景提供选择。XGB模型的优势在于不需要基线心电图，适用于更广泛的患者群体；DNN模型则可能具有更好的跨人群泛化能力，且仅依赖心电图数据，在EHR数据不完整时更具可行性。组合模型的微小性能提升可能不足以抵消其增加的复杂性。

研究的局限性包括数据来源于单一、以白人为主的医疗系统，终点为QTc≥500 ms的替代指标而非TDP硬终点，以及仅纳入有随访心电图患者可能产生的选择偏倚。未来需要外部和前瞻性验证，确认模型对临床TDP事件的预测能力，并测试其在真实临床环境中的可行性。

该研究的重要意义在于首次开发出适用于多种临床场景的个性化药物诱导LQT风险评估工具，为精准用药决策提供科学依据。通过灵活选择不同复杂度的模型，医疗系统可以根据自身数据条件和资源情况，实施适合的AI驱动决策支持，最终提升处方安全性，平衡治疗效果与心脏风险。