综述：从血栓形成到移植：抗磷脂抗体在肝病管理中的作用

《iLIVER》：From thrombosis to transplantation: the role of anti-phospholipid antibodies in liver disease management

本综述系统探讨了抗磷脂抗体（aPLs）在慢性肝病（如病毒性、自身免疫性肝病）中的流行情况及临床意义，重点聚焦于血管性疾病及肝移植相关并发症。文章强调了aPLs与血栓事件及移植物功能障碍的关联，指出其在肝移植后肝动脉血栓（HAT）中的潜在作用，并分析了研究方法不一致（如人群异质性、检测变异性）导致的研究差异。作者呼吁对晚期肝病或已有血栓形成倾向的患者进行严密血栓风险评估，并强调未来需采用标准化方法进行稳健的纵向研究以明确aPLs在肝病及移植预后中的角色。

　　

1. 引言

抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫性疾病，以持续性血清抗磷脂抗体（aPLs）阳性个体出现静脉或动脉血栓形成、妊娠病态或非血栓性表现为特征。aPLs主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β₂糖蛋白-I（抗-β₂GPI）抗体。这些抗体的存在可能带来显著的临床挑战，尤其是在实体器官移植等大型外科干预背景下。

APS的分类标准经历了演变。历史上依赖1999年发布并于2006年修订的札幌标准，但该标准存在局限性。2023年，美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合发布了新的APS分类标准，代表了该领域的重大进步。新标准采用加权评分系统，涵盖六个临床领域（如大血管静脉血栓栓塞、大血管动脉血栓、微血管病变、产科、心脏瓣膜、血液学）和两个实验室领域（LA、aCL/抗-β₂GPI ELISA）。确诊APS需在临床和实验室领域分别累积至少3分。值得注意的是，新标准仍未纳入“非标准aPLs”（如抗凝血酶抗体、IgA类aPLs）的血清学阳性，而这些在填补“血清阴性APS”的诊断空白方面可能具有辅助作用。

尽管APS分类取得进展，但在肝病和移植背景下仍存在重大挑战。多项研究描述了慢性肝病与aPLs之间的关联，尤其在HCV阳性和自身免疫性肝病患者中aPLs流行率较高，这引发了人们对肝移植受者血管并发症和移植物功能障碍风险的担忧。肝血管血栓形成，包括门静脉或肝动脉血栓，在成人肝移植中发生率为0.3%–12%，可导致移植物丢失。其病因常为多因素性，aPLs被认为是潜在贡献者。对于等待肝移植的APS患者的管理也具挑战性，目前尚无关于围术期抗凝管理的最佳共识。

2. 肝病中抗磷脂抗体的流行率

aPLs在肝病中的存在已引起肝病学和临床免疫学的广泛关注。然而，研究其流行率和临床意义面临方法学挑战，主要与文献中实验室检测的变异性有关。aPLs的检测依赖于ELISA和凝血法，但这些检测方法的灵敏度、特异度和标准化程度不一，导致结果不一致。此外，感染条件下常观察到一过性aPLs阳性，使结果解读复杂化。

感染与aPLs发展的关系一直是备受关注的领域。尽管在多种感染后常检测到aPLs，但其在活动性感染背景下的存在与经典APS场景有显著区别，关键区别包括aPLs一过性阳性、缺乏特定aPLs同种型（尤其是抗-β₂GPI抗体）以及与血栓事件缺乏强关联。区分“感染诱导的”aPLs和与APS相关的aPLs具有重要临床意义。

尽管存在挑战，大量研究调查了aPLs在肝病中的流行率。病毒性肝炎，特别是慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，与aPLs产生相关。例如，Prieto等人的研究发现，HCV患者中aCL流行率（22%）高于健康对照（1.9%），并与血小板减少症、门静脉高压和既往血栓事件相关。然而，其他研究结果不尽相同。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，aPLs研究相对较少。aPLs也见于其他肝病，如原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原发性硬化性胆管itis（PSC）。

2.1. 抗磷脂抗体与自身免疫性肝病

自身免疫性肝病（AiLD），如PBC、AIH和PSC，是由针对自身抗原的免疫反应引起的慢性炎症性疾病。这些疾病存在免疫学重叠，一个显著方面是血清自身抗体（包括aPLs）的存在。

一项纳入10项研究的荟萃分析显示，AiLD与aPLs（特别是aCL和抗-β₂GPI抗体）存在显著关联。Liaskos等人的研究发现，AIH患者中IgG aCL和IgM aCL的流行率分别为39%和23.7%，且aCL与更严重的AIH（表现为肝硬化和疾病活动）相关。Gabeta等人则报告了AIH患者中IgA类aPLs的流行率相对较高（50.8%），并与AIH和PBC的生化活动度和严重程度相关，提示非标准aPLs可能影响AiLD的自然史。

总之，虽然荟萃分析和病例报告提示AiLD与aPLs存在联系，但研究数量和异质性凸显了在更大规模、连续性自身免疫性肝病患者系列中系统评估aPLs的空白。

2.2. 抗磷脂抗体与肝血管性疾病

肝血管性疾病包括一系列罕见但具有重要临床意义的疾病，它们 disrupt 正常肝血流，导致从无症状肝功能异常到门静脉高压、肝梗死和肝衰竭等危及生命的并发症的多种表现。这些疾病，包括布加综合征（BCS）、门静脉血栓（PVT）、肝窦阻塞综合征和遗传性出血性毛细血管扩张症，常给诊断和治疗带来挑战。

尽管多种病因参与其发展，越来越多的证据表明，包括与aPLs相关的自身免疫性疾病在内的血栓形成前状态，在这些疾病的发病机制中起作用。aPLs与肝血管疾病的关联是复杂的，且不如在其他血栓性疾病中明确。肝血管疾病是罕见病，与aPLs的联系受到研究数量有限的限制。

美国和欧洲指南均承认aPLs是BCS和PVT发展的潜在危险因素。EASL指南估计aPLs在BCS和PVT病例中约占5%–15%。AASLD实践指南也建议在相同背景下评估aPLs。非肝硬化性门静脉高压（NCIPH）也被报道与aPLs相关，LA和aCL血清阳性在NCIPH中已有描述。

3. 抗磷脂抗体携带者的肝移植

关于aPLs携带者肝移植结局的数据有限，证据主要来自小型回顾性研究。这些研究在设计上存在异质性，例如测试的抗体类型、aPLs测量时间和结局评估标准不一。

Pascual等人的早期研究发现移植前aCL阳性与肝动脉血栓（HAT）发生相关，但同时也指出aCL阳性对HAT的预测价值较低。随后的研究，如Collier等人和Van Thiel等人的研究，未观察到aPLs阳性与移植物血栓并发症之间的关联。Van Thiel等人还报告了肝移植后aPLs滴度下降，反映了移植后免疫系统的动态变化。

后续研究将血栓危险因素评估扩展到其他标准aPLs（如aβ₂GP1 IgM/IgG和LA），或整合aCL阳性与其他血栓形成前危险因素（如高同型半胱氨酸血症和因子VIII水平）。总结这些研究的表格（表1）显示，迄今为止，无症状aPLs携带者似乎较少发生移植肝血栓并发症。然而，现有文献存在局限性：1) 纳入患者数量有限；2) aPLs血清学检测时间点不一致，部分研究仅在移植后检测，单次评估可能因aPLs滴度随时间波动而出现假阴性；3) 测试的抗体类型不一致，多数研究局限于单一血清学阳性，无法确定特定血清学模式（如三重aPLs阳性）是否与移植后血栓事件风险不同。此外，目前尚无研究考虑非标准aPLs的作用。

根据现有文献，aPLs携带者似乎并未增加移植物血栓并发症的风险，这与aPLs本身不足以在携带者中引发血栓事件的观察一致。在接受低剂量阿司匹林和/或低剂量肝素预防的患者中，这些药物的管理是预防出血并发症的关键。肝移植后需严密监测血栓并发症，以识别APS潜在的移植物丢失和危及生命的表现。

3.1. 抗磷脂综合征患者的肝移植

对于确诊的APS患者，手术（无论是心脏还是非心脏手术）都具有挑战性，因为血栓事件风险高，且需要尽量缩短非抗凝时间。

对于择期非心脏手术患者，建议的方法是术前3-5天停用维生素K拮抗剂（VKA），使用低分子量肝素（LMWH）桥接治疗，并在术后24小时内重新开始抗凝，这已被证明可有效降低血栓并发症风险。然而，这种方法不适用于非择期手术，包括肝移植，在肝移植中，通常需要通过给予维生素K、新鲜冰冻血浆或活化重组因子VIII来逆转抗凝，才能使手术可行。

虽然APS肾移植受者移植物血栓形成风险增加已被广泛描述，但关于APS患者肝移植结局的报道很少，证据仅来自病例报告（总结于表2）。值得注意的是，这些报告中最常见的肝移植指征是布加综合征（BCS）。在所有因APS相关BCS接受肝移植的病例中，未观察到移植物血栓并发症。这些病例强调了快速重新引入抗凝的重要性，但这必须与术后出血风险增加相权衡。最近一例报道描述了一名62岁女性自身免疫性肝炎、晚期冠状动脉疾病和APS患者同时接受冠状动脉旁路移植术和肝移植，抗凝在术后第2天重新开始，移植后8个月未观察到血栓并发症。

虽然对APS患者进行肝移植似乎是合理的，且谨慎的围术期抗凝管理是预防血栓并发症的关键，但仍需要稳健的（最好是前瞻性的）研究来更好地界定APS患者肝移植的围术期管理和长期结局。

3.2. 肝移植受者中的抗磷脂综合征

APS可在患者生命的任何时间出现，包括肝移植后。Vivarelli等人首次描述了4例肝移植受者发生肝动脉血栓导致移植物丢失，其血清aPLs阳性。类似地，Okeke等人报道了一例66岁女性在术后第15天发生肝动脉血栓，表现为三重阳性（LA、aCL IgG和aβ₂GP1 IgG/IgM）APS。

如前所述，移植前aPLs血清学检测对预测移植物血栓并发症风险的准确性较差。然而，对于不明原因的移植物血栓，尤其是复发性血栓，应检测患者aPLs，以排除APS的表现。

最后，重要的是要强调手术是灾难性抗磷脂综合征（CAPS）的诱发因素，CAPS是APS最严重的表现，定义为在短时间内影响不同器官或部位的多发性血栓事件。对国际CAPS登记处500例患者的分析显示，CAPS是50%患者APS的首发表现。65%的患者确定了诱发因素，手术是第二常见的诱发因素（占所有患者的17%），仅次于感染。由于CAPS可能是APS的首发表现，它可能成为肝移植不可预测的并发症，即使在无APS、aPLs阳性或血栓事件病史的患者中也是如此，少数病例报告已记录此情况。除了血栓并发症，aPLs还可能通过其他机制参与移植物排斥，这些机制涉及aPLs、凝血蛋白以及组织和细胞对应激和再生的复杂相互作用。

一个有趣且新近研究的管理APS的靶点是乙酰肝素酶（heparanase），它是调节内皮糖萼的关键因子，在细胞模型中，抗-β₂GPI抗体对乙酰肝素酶的失调与APS的血栓形成前状态相关。乙酰肝素酶活性也与肝切除术后及其他形式损伤后的肝纤维化和重塑相关，并与肺、肾移植结局相关。调节乙酰肝素酶可能成为未来治疗APS患者的一个靶点，既可用于预防血栓事件，也可用于降低接受器官移植的APS患者发生移植物并发症的风险，但该领域需进一步研究以阐明这些新发病理学发现的潜在临床意义。

4. 结论

抗磷脂抗体（aPLs）在相当比例的慢性肝病患者中可被检测到，通常反映了这些疾病固有的复杂免疫环境。在此背景下解读aPLs阳性需谨慎考虑几个关键限制：1) 假阳性：肝功能不全，尤其是肝硬化，可能导致非特异性抗体的合成，模拟真性aPLs阳性。此外，感染和其他炎症状态可导致一过性aPLs阳性，造成误诊。虽然感染可作为潜在APS个体发生CAPS的“触发因素”，但感染直接诱发全面APS的情况远未明确。这些因素凸显了遵循以下指南的重要性：a) 急性感染期间不应常规进行aPLs检测；b) aPLs检测应保留给APS验前概率高的患者，即使如此，也应在感染消退后至少12周重复检测确认；c) 应仔细评估aPLs谱，包括同种型和滴度，以区分致病性和感染诱导的aPLs；d) 关于血栓预防或长期抗凝的决定应主要基于血栓形成的临床危险因素和aPLs持续阳性，而非仅凭一过性升高的aPLs水平。2) aPLs检测缺乏完全标准化，导致实验室间变异性，挑战准确解读；3) 临床影响：aPLs的单纯存在并不自动等同于肝病中更高的血栓风险。个体风险由aPLs滴度和同种型、附加危险因素和特定临床背景等因素决定；4) 自身免疫背景：慢性肝病患者可能伴有潜在的全身性自身免疫或风湿性疾病。遗传性自身免疫背景可 predispose 产生多种血清自身抗体，包括aPLs，使临床情况更复杂；5) 缺乏标准化随访：许多研究缺乏标准化随访方案，难以评估肝病患者aPLs阳性的长期临床后果。

虽然aPLs在肝病发病机制及其对血栓并发症的贡献需进一步研究，但现有数据提示需保持警惕，尤其对于晚期肝病或已有血栓形成倾向的患者。因此，管理这些复杂患者需要多学科协作方法，以优化患者结局并降低灾难性血栓事件风险。未来研究应优先开展采用标准化方法的前瞻性研究，以更好界定aPLs谱并改进该挑战性患者群体的风险分层。