综述：FK506结合蛋白12在癌症中的作用：从生物学到临床应用

《International Immunopharmacology》：The role of FK506-binding protein 12 in cancer: from biology to clinical application

本综述系统阐述了FK506结合蛋白12（FKBP12）的生物学特性及其在恶性肿瘤中的双重作用机制。文章聚焦于FKBP12与多种膜受体（如RyR、TGF-βRI、EGFR）的相互作用，深入探讨其在肿瘤信号通路中的调控功能，并强调其作为新型免疫治疗靶点的临床转化潜力（包括诊断、预后评估及治疗应用），为开发高选择性第二代靶向药物提供理论依据。

　　

在细胞内环境中，免疫亲和素是高度保守的蛋白质，在结合免疫抑制药物（包括环孢素A（CsA）、雷帕霉素（西罗莫司）和FK506（他克莫司））方面发挥着关键作用。FK506结合蛋白（FKBPs）是免疫亲和素家族的成员，参与炎症、免疫反应、肿瘤生物学和发育信号通路。更重要的是，FKBPs含有一个顺反肽基脯氨酰异构酶（PPIase）结构域，该结构域负责结合基于免疫亲和素的药物，而药物与蛋白质的相互作用会抑制PPIase活性。

事实上，在理解FKBPs及其在免疫过程和类固醇信号传导中的作用方面已经取得了巨大进展。在过去的十年中，研究人员专注于确定和开发针对FKBPs的新型治疗药物，用于治疗各种内分泌和心血管相关疾病。尽管越来越多的证据表明FKBPs与几种肿瘤相关信号通路密切相关，但对其在癌症中作用的了解仍然模糊。因此，本综述重点探讨FKBPs中研究最广泛的成员FKBP12在癌症中的生物学、机制、治疗、诊断和预后价值。

生物学和功能

FKBPs的分子量决定了它们的名称。FKBP12是FKBPs中最小的成员，由108个氨基酸组成。这种12 kDa的酶主要存在于细胞质中，并在所有组织中广泛表达。作为免疫亲和素的原始成员，FKBP12最初被鉴定为可与他克莫司（FK506）和西罗莫司（雷帕霉素）结合。当与FK506结合后，FK506/FKBP12复合物与钙调神经磷酸酶（CaN）相互作用，阻断其丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，从而抑制T细胞活化和免疫反应。类似地，雷帕霉素与FKBP12结合形成的复合物则靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），抑制其激酶活性，进而影响细胞生长和增殖。

除了介导药物作用外，FKBP12在无药物情况下也通过与其他关键蛋白质相互作用发挥重要的生理功能。研究表明，FKBP12与兰尼碱受体（RyR）和1,4,5-三磷酸肌醇受体（IP₃R）相互作用，调节细胞内钙离子稳态。FKBP12还与P-糖蛋白（P-gp）、转化生长因子-β受体I型（TGF-βRI）和表皮生长因子受体（EGFR）等存在相互作用，这些相互作用在肿瘤发生发展中可能扮演着复杂而双重（促进或抑制）的角色。

FKBP12在癌症信号通路中的作用

FKBP12与多种癌症相关信号通路交织在一起。其通过调节TGF-βRI的组成性活性，可能影响TGF-β信号通路，该通路在肿瘤发生早期具有抑癌作用，但在晚期则可能促进肿瘤进展和转移。FKBP12与mTOR通路的相互作用是另一个研究焦点，mTOR通路在控制细胞代谢、增殖和存活中至关重要，是多种癌症的驱动因素。此外，FKBP12对钙信号的调节也可能影响癌细胞的行为。

FKBP12的临床意义

FKBP12在癌症中的表达模式与其临床意义相关。在某些癌症类型中，FKBP12表达水平的变化可能与患者预后、对化疗药物的敏感性或耐药性有关。鉴于其在关键信号通路中的核心地位，FKBP12本身或其相互作用的蛋白质网络可能成为有前景的治疗靶点。利用FKBP12与免疫抑制药物的已知相互作用，以及其与肿瘤微环境的潜在联系，探索FKBP12作为免疫治疗新靶点的可能性是一个令人兴奋的研究方向。

结论、讨论与展望

自最初被鉴定为免疫抑制药物的受体以来，FKBP12的正常生理功能已得到广泛研究。如上所述，在无药物情况下，FKBP12主要通过与许多膜受体（如RyR、IP₃R、P-gp、TGF-βRI和EGFR）相互作用来发挥功能。尽管这种小的胞质蛋白在正常细胞和组织中广泛表达，但关注其在肿瘤细胞和组织中表达的研究仍然有限。

现有证据揭示了FKBP12在癌症中看似矛盾的双重作用，这凸显了其在肿瘤生物学中功能的复杂性。这种双重性可能源于其与不同伙伴蛋白的相互作用、特定的细胞环境或肿瘤类型。因此，深入理解这种悖论对于开发有效的靶向疗法至关重要。未来的研究需要更精确地阐明FKBP12在不同癌症背景下的具体作用机制，并探索其与肿瘤微环境中其他成分（如免疫细胞、成纤维细胞和血管）的相互作用。这些研究有望为FKBP12作为新型生物标志物和免疫治疗靶点开辟新的道路，最终推动开发出具有更高选择性和更少并发症的第二代靶向FKBP12的药物。