外泌体共递送CircRNA-TRAPPC6B与利福平增强结核病免疫治疗的新策略

《International Immunopharmacology》：Exosomal co-delivery of CircRNA-TRAPPC6B and rifampicin for enhanced immunotherapy against tuberculosis

本研究创新性地开发了甘露糖修饰的外泌体系统Man-Rif@CircRNA@Exo，通过共载circTRAPPC6B和利福平实现巨噬细胞靶向递送，同步增强抗生素杀菌作用与自噬介导的宿主免疫防御，显著降低结核分枝杆菌（Mtb）感染小鼠的菌负荷并减轻肺部病理损伤，为结核病（TB）及耐药结核治疗提供了新型宿主导向疗法（HDT）策略。

　　

Highlight

值得注意的是，已有报道显示其他环状RNA（circRNAs）同样可调控宿主细胞自噬，这为利用我们提出的外泌体系统开发类似抗结核策略提供了可行性。例如，hsa_circ_0045474负向调控巨噬细胞自噬水平[56]，而CircAGFG1通过miRNA-1257/Notch轴增强结核分枝杆菌（Mtb）感染巨噬细胞的自噬并减少其凋亡[57]。遗憾的是，当前研究未比较不同circRNAs在相同外泌体递送系统下的抗结核效果，这将是未来研究的重要方向。

结论

本研究中，我们创新性地构建了一种甘露糖功能化外泌体（Man-Exo），用于同时包裹利福平和circTRAPPC6B，以实现巨噬细胞靶向的抗结核治疗。所提出的具有甘露糖表面修饰的外泌体系统因甘露糖受体识别作用，在巨噬细胞中表现出增强的细胞摄取能力，并在体外实验中显示出选择性巨噬细胞靶向效应，具备良好的靶向递送潜力。内化后的Man-Exo能够将内容物递送至巨噬细胞溶酶体，随后释放circTRAPPC6B和利福平。利福平发挥其直接的抗生素杀菌作用，而circTRAPPC6B则通过增强Mtb感染巨噬细胞的自噬，促进宿主免疫清除Mtb。这种协同作用显著提高了细胞内Mtb的杀灭效率。在Mtb感染小鼠模型中，该策略有效降低了肺部菌负荷，减轻了组织病理损伤和炎症反应，且未对肝/肾结构和功能参数产生显著影响，显示出可接受的安全性。本研究首次证实了具有抗结核免疫调节功能的circRNA可与抗生素通过工程化外泌体联合用于巨噬细胞靶向的Mtb清除及体内抗结核治疗，为推进结核病（TB）及耐药结核的新型疗法开发提供了新思路。

CRediT authorship contribution statement

Jiang Pi: 文稿审阅与编辑 – 原始草稿撰写 – 方法论 – 研究实施 – 形式分析 – 数据整理 – 概念化。

Yuhe Ma: 原始草稿撰写 – 方法论 – 研究实施 – 形式分析 – 数据整理 – 概念化。

Wandang Wang: 原始草稿撰写 – 方法论 – 研究实施 – 形式分析 – 数据整理 – 概念化。

Huanshao Huang: 原始草稿撰写 – 方法论 – 研究实施 – 形式分析 – 数据整理 – 概念化。

Ethics approval and consent to participate

本研究未涉及临床伦理审批和参与者知情同意。

Funding

本研究工作得到了国家自然科学基金（82272348, 82404964, 82270013, 82300016）、广东省基础与应用基础研究基金（2022A1515110185）、广东医科大学学科建设项目（4SG24010G）、广东医科大学松山湖医工融合创新中心项目（4SG22317P）、松山湖医工融合项目（4SG22309P）、纳米技术应用建设工程项目等的资助。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何已知的、可能影响本研究报告结果的竞争性经济利益或个人关系。