艾博韦泰静脉推注联合多替拉韦在HIV感染者中的24周研究：长效治疗新方案的疗效与安全性初探

《International Journal of Infectious Diseases》：Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Albuvirtide Administered by Intravenous Bolus Every Four Weeks in Combination with Oral Dolutegravir in Virologically Suppressed Adults Living with HIV: A 24-week Study

本研究针对HIV感染者需长期每日服药带来的依从性挑战，探索了艾博韦泰（ABT）每4周静脉推注联合每日口服多替拉韦（DTG）这一简化治疗方案。24周结果显示，所有受试者均维持病毒学抑制，CD4+ T细胞计数显著增加，药代动力学参数良好，安全性可控。该研究为长效抗病毒治疗提供了新思路，支持开展更大规模临床试验。

　　

自联合抗逆转录病毒治疗（cART）问世以来，艾滋病（AIDS）已从一种致死性疾病转变为可管理的慢性传染病。然而，每日口服药物的终身治疗模式给艾滋病病毒（HIV-1）感染者带来了持续的挑战：严格的服药依从性要求、长期的药物负担、潜在的药物不良反应以及药物相互作用，这些因素都可能影响患者的生活质量，甚至导致治疗失败。此外，全球范围内，对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的预处理耐药率在一些地区已超过10%，这凸显了对具有更高基因屏障（即病毒不易产生耐药性）的治疗方案的迫切需求。随着HIV感染者群体的老龄化，合并症的管理和复杂的药物相互作用也变得日益重要。因此，开发更加简化、便捷、耐受性更佳且能维持长期病毒学抑制的治疗方案，成为当前HIV治疗领域的重要研究方向。长效抗逆转录病毒治疗（LA-ART）正是应对这些挑战的有希望策略。

在这一背景下，中国首个自主研发的长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰（Albuvirtide, ABT）展现出巨大潜力。它是一种源自HIV-1 gp41蛋白的合成肽，通过特异性抑制病毒包膜与宿主细胞膜的融合来阻断病毒入侵。其独特之处在于能与人体血清白蛋白结合，从而将体内半衰期延长至约10-13天，使得每四周给药一次成为可能。先前的研究表明，ABT联合洛匹那韦/利托那韦在经治患者中能有效维持病毒学抑制。多替拉韦（Dolutegravir, DTG）作为一种第二代整合酶抑制剂，因其高效力、高耐药屏障和良好的耐受性，被推荐为一线治疗药物。将ABT的长效特性与DTG的稳健特性相结合，有望构成一种创新的简化二药维持方案（2DR）。此前，由同一研究中心开展的为期24周的研究已评估了每四周一次ABT（640mg）静脉输注联合每日口服DTG（50mg）在病毒学抑制的成人HIV感染者中的效果，结果显示出良好的安全性和持续的病毒学抑制。然而，与静脉输注相比，静脉推注（bolus injection）能显著缩短给药时间，为患者和医疗机构带来更大的便利。但ABT以推注方式给药在此特定方案中的药代动力学特征和临床效果尚未得到评估。为此，研究人员设计了这项试点研究，旨在评估每四周一次艾博韦泰静脉推注联合每日口服多替拉韦方案在病毒学抑制的HIV感染者中的安全性、疗效和药代动力学特性。该研究的相关成果发表在《International Journal of Infectious Diseases》上。

为开展本研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：本研究采用单中心、开放标签、单臂、前瞻性的试点研究设计，在贵阳市公共卫生临床中心开展，共纳入9例病毒学抑制的成人HIV感染者。研究通过密集采血进行药代动力学（PK）分析，使用经过验证的酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血浆ABT浓度，使用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测血浆DTG浓度。采用非房室模型分析计算关键PK参数。安全性通过记录不良事件、体格检查、实验室检查和心电图等进行监测。疗效终点包括病毒学失败率和CD4⁺ T细胞计数的变化。统计分析采用描述性统计和Wilcoxon符号秩检验。

参与者与基线特征

研究筛选了10名参与者，其中1人在干预前撤回了知情同意书。最终，9名参与者入组并全部完成了24周的治疗期。研究人群以男性为主（88.9%），中位年龄为42岁。所有参与者基线时乙肝表面抗原（HBsAg）均为阴性，HIV-1 RNA水平均低于50拷贝/mL，中位基线CD4⁺ T细胞计数为412 cells/μL。这表明研究成功招募了一组合适的、病情稳定的病毒学抑制感染者。

安全性与耐受性

ABT与DTG联合方案在24周内表现出良好的安全性和耐受性。66.7%的参与者报告了至少一次治疗中出现的不良事件（AE），所有AE均为轻度或中度，且研究者认为与研究药物无明确因果关系。未发生严重不良事件（SAE）或因AE导致的治疗中断。与ABT静脉给药相关的注射部位反应未见报告。观察到的心脏事件（窦性心动过缓和T波异常）是短暂的、无症状的，通过常规监测发现，且无需干预即自行缓解。研究中未观察到具有临床意义的神经精神系统AE或体重变化。结论是，该联合用药方案安全性良好。

药代动力学结果

药代动力学分析显示两种研究药物均具有理想的暴露特征。ABT在首次给药和稳态时的药代动力学特性一致，稳态谷浓度中位数为2.02 μg/mL，超过其蛋白结合校正的90%抑制浓度（PA-IC₉₀, 0.075 μg/mL）26倍，表明在整个给药间隔内都能维持抗病毒活性。与ABT联合使用时，DTG的暴露量有适度增加，但其稳态谷浓度中位数达0.93 μg/mL，仍超过其PA-IC₉₀（0.064 μg/mL）20倍以上。这些数据表明，ABT和DTG在联合使用时均能维持有效且持续的血药浓度，且两者之间不存在具有临床意义的药代动力学相互作用。

疗效结果

该研究方案显示出100%的病毒学疗效。所有9名参与者在24周研究期间均维持HIV-1 RNA水平低于50拷贝/mL，未发生病毒学失败。除维持病毒抑制外，研究还观察到免疫反应的显著改善。CD4⁺ T细胞计数从基线的412 cells/μL增至第24周的489 cells/μL，中位增加66 cells/μL，这一变化具有统计学意义。CD8⁺ T细胞计数变化不大，CD4/CD8比值在整个研究期间保持稳定。这表明该方案不仅能有效抑制病毒，还可能有助于免疫功能的恢复。

本研究为评估每四周一次ABT静脉推注联合每日口服DTG这一简化二药维持方案提供了初步证据。在24周内，该方案表现出持续的病毒学抑制和良好的安全性。其100%的病毒学抑制率令人鼓舞，ABT独特的融合抑制剂机制为对常见药物类别耐药的患者提供了有价值的替代选择。静脉推注给药方式避免了肌注长效药物常见的注射部位反应问题。尤为值得注意的是，研究观察到CD4⁺ T细胞计数显著增加，这一发现与先前使用ABT静脉输注的联合研究结果一致，提示该方案可能具有超越病毒抑制的独特免疫学益处，其机制可能与ABT的长效特性减少低水平病毒复制导致的免疫激活，或其融合抑制作用直接调节免疫反应有关。药代动力学分析证实ABT和DTG均能达到并维持远超其有效抑制浓度的血药水平，且两者联用无临床意义的相互作用，支持了该方案的有效性和安全性。当然，本研究作为一项小样本、开放标签的试点研究，其结论需要在更大规模、随机对照的长期试验中得到验证。但毫无疑问，这些初步结果为HIV长效治疗领域增添了新的希望，展示了一种结合了创新给药途径、独特作用机制和简化用药频率的潜在治疗选择，为改善HIV感染者的长期治疗体验和生活质量开辟了新的探索方向。