在预混膜乳化过程中使用纳米多孔镍基膜导致的重金属污染：对产品纯度的影响

《ACS Applied Nano Materials》：Heavy Metal Contamination by the Use of Nanoporous Nickel-Based Membranes in Premix Membrane Emulsification: Implications for Product Purity

本研究分析了Ni基超合金CMSX-4纳米多孔膜在制备脂质纳米乳剂时重金属泄漏风险。通过改变应变（0-4.3%）、冷却速率（0-1 K/h）和压力（50-200 bar），发现离子迁移是主要污染源，经6000 mL水清洗后Ni浓度（0.07 mg/L）仍低于ICH-Q3D标准（<2 ppm）。纳米乳滴尺寸（约200 nm）与膜孔径匹配，但需2次循环达到单分散。建议降低压力和循环次数以减少污染。

　　在制药和生物医学领域，纳米乳剂作为一种高效的药物递送系统，正受到越来越多的关注。纳米乳剂能够将水溶性差的药物有效包裹，提高其生物利用度，同时减少对患者的不良反应。为了实现这一目标，一种被称为“预混膜乳化”的方法被广泛采用。该方法通过将粗乳液多次通过具有纳米孔结构的膜，使油滴破裂并形成均匀的纳米乳剂。这种技术的关键在于膜的物理和化学特性，而镍基单晶超合金CMSX-4因其独特的纳米孔结构，在该领域的研究中展现出广阔的应用前景。

CMSX-4合金在高温处理过程中，其γ′析出相会发生“筏化”现象，形成三维互连的孔隙网络。这一结构被用于后续的电化学选择性相提取工艺，从而得到具有纳米级孔径的膜材料。该膜具有良好的气体和液体渗透性，能够有效实现油滴的破碎和纳米乳剂的形成。此外，CMSX-4膜还表现出优于传统聚合物膜的性能，例如更高的油滴破碎效率、更低的膜污染倾向以及更好的化学和物理稳定性。这些特性使得CMSX-4膜在连续生产系统中具有较大的应用潜力。

然而，尽管CMSX-4膜在性能方面表现优异，其在实际应用中仍面临一个关键问题：在乳化过程中是否会释放重金属污染，进而影响最终产品的安全性。这一问题对于需要通过静脉注射途径给药的纳米乳剂尤为重要，因为任何重金属残留都可能对人体健康造成潜在危害。因此，本研究旨在评估CMSX-4膜在乳化过程中的重金属释放情况，并探讨影响重金属迁移的因素，以便为该材料在制药领域的进一步应用提供科学依据。

研究发现，无论膜的制造参数如何变化，所有CMSX-4基膜在乳化过程中的重金属释放情况都非常相似。这表明，重金属污染主要来源于膜材料本身，而非制造过程中的其他变量。在乳化过程中，随着膜的多次使用，重金属浓度呈现出近似线性增长的趋势，提示金属离子的迁移可能是导致污染的主要原因。此外，研究还发现，当施加更高的水动力应力（如增加乳化压力或乳化过程中油滴的通过）时，重金属释放速率会显著提高。这可能是因为高水动力应力会加速膜材料中金属离子的迁移，从而导致更多污染物进入乳化产品。

尽管如此，所有最终产品的重金属浓度均未超过ICH-Q3D(R2)指南所规定的限值，即镍（Ni）含量不超过2 ppm，钴（Co）不超过0.5 ppm，铬（Cr）不超过110 ppm。这一结果表明，CMSX-4膜在乳化过程中释放的重金属污染处于可接受的范围内。然而，为了进一步降低污染风险，研究还探讨了膜的预处理和清洗过程对污染的影响。结果表明，膜在使用前进行充分的清洗能够显著减少重金属的残留，因此清洗步骤是保证产品质量的关键环节之一。

在乳化效率方面，CMSX-4膜表现出优异的性能。通过多次乳化，能够实现油滴的高效破碎，并形成单峰分布的纳米乳剂。然而，乳化过程中形成的油滴大小与膜的孔径存在一定的关系。在初始几次乳化后，油滴的大小逐渐减小，最终接近膜的孔径尺寸。这一现象表明，膜的结构对乳化过程具有重要影响。同时，研究还发现，使用不同的乳化液（如含有乳化剂的溶液）可能会导致不同的重金属释放情况。这可能是由于乳化剂对膜表面的润湿性不同，从而影响了金属离子的迁移速率。

在膜表面和乳化液的分析中，研究人员发现膜表面存在一些颗粒状物质，这些物质可能来源于实验室环境中的灰尘或其他杂质。此外，膜内部的孔隙结构中还检测到一些纳米级的颗粒，这些颗粒可能是由金属离子在干燥过程中重新结晶形成的。尽管这些颗粒对乳化液的污染影响较小，但它们的存在仍需进一步研究，以确保产品的纯度和安全性。

研究还探讨了膜的制造参数对重金属释放的影响。例如，不同的蠕变应变和冷却速率可能会改变膜的微观结构，进而影响金属的释放行为。然而，研究结果表明，这些参数的变化对重金属污染的总体水平影响不大，主要污染源仍为膜材料本身。因此，在优化膜结构和孔径的同时，应重点关注膜材料的纯度和稳定性，以确保其在乳化过程中的安全性。

综上所述，CMSX-4基纳米孔膜在纳米乳剂的制备中展现出良好的性能，其在乳化效率、化学稳定性等方面具有显著优势。然而，其在乳化过程中释放的重金属污染仍需引起重视。通过充分的清洗和优化乳化条件，可以有效降低污染风险，从而提高产品的安全性。未来的研究应进一步探讨如何在不影响乳化效率的前提下，减少重金属的释放，为纳米乳剂在制药领域的广泛应用奠定基础。