通过掺钯（Pd）、铂（Pt）和银（Ag）的BC6N单层膜检测肺癌生物标志物C3H6O、CH2O和C5H8：基于密度泛函理论的研究

《ACS Omega》：Detection of Lung Cancer Biomarkers C3H6O, CH2O, and C5H8 through Pd-, Pt-, and Ag-Doped BC6N Monolayers: A Density Functional Theory Study

肺癌早期检测面临高成本、侵入性和灵敏度不足的挑战，本研究通过DFT计算评估了Pd、Pt、Ag掺杂BC6N单层对醋酮、甲醛和异丙烯的吸附性能。结果表明，Ag掺杂的BC6N在吸附能（-0.295至-0.535 eV）、吸附距离（2.23-2.31 ?）及恢复时间（9.74×10^-8至9.84×10^-4 s）方面表现最佳，且通过电荷转移和能带结构分析揭示了电子相互作用机制，为开发高灵敏度、可重复使用的肺癌生物标志物传感器提供了理论依据。

　　肺部癌症的早期检测一直是临床领域的一大挑战，其难点在于现有诊断方法往往成本高昂、侵入性强且敏感度不足。随着科学技术的发展，研究人员逐渐将目光投向了一种非侵入式的检测手段——呼气分析。呼气中包含的挥发性有机化合物（VOCs）被视为潜在的生物标志物，例如丙酮（C?H?O）、甲醛（CH?O）和异戊二烯（C?H?）等分子在肺癌患者的呼气中浓度显著升高。本研究利用密度泛函理论（DFT）对原始结构和过渡金属（TM）掺杂（如钯（Pd）、铂（Pt）和银（Ag））的BC?N单层材料在这些VOCs上的传感性能进行了评估。研究发现，与原始结构相比，过渡金属掺杂显著提升了吸附能力和传感响应。特别是Ag掺杂的BC?N表现出更优的传感特性，包括适中的吸附能量（-0.295至-0.535 eV）、较短的吸附距离（2.23–2.31 ?）以及快速的恢复时间（9.74 × 10??至9.84 × 10??秒），这表明Ag掺杂的BC?N在传感性能上具有更高的可逆性，优于Pd和Pt。通过带结构、电荷转移以及投影态密度（PDOS）分析进一步揭示了VOC吸附后强轨道杂化和电子调控现象。这些发现表明，Ag–BC?N尤其在检测肺癌生物标志物方面具有高度潜力，可实现高灵敏度、高可扩展性和高可重复性的呼气分析。

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，占全球癌症负担的18%，并且具有不成比例的高死亡率。在美国，2024年肺癌导致了约125,070例死亡，是所有癌症中最高的。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进展，但五年生存率依然很低，这凸显了早期检测的重要性。传统的筛查方法包括胸部X光和痰液细胞学检查，但这些方法的敏感度有限，未能有效降低整体死亡率。近年来，蛋白组学分析、核磁共振（NMR）光谱以及计算机断层扫描（CT）等新技术虽然在某些方面表现出潜力，但由于高昂的成本、较长的处理时间和过诊断的风险，难以大规模推广。这些局限性，加上晚期检测与较差预后之间的强关联性，突显了开发一种高灵敏度、低成本且可扩展的诊断方案的迫切需求。

近年来，呼气分析作为一种非侵入式诊断工具逐渐受到关注，它利用疾病特异性VOCs作为生物标志物。人类呼气中包含超过1400种VOCs，其中许多与生理和病理状态相关。例如，庚醛（heptanal）的升高与新冠（COVID-19）有关，而环己烷和苯衍生物则与结核病（TB）相关。在肺癌研究中，丙酮（C?H?O）、甲醛（CH?O）和异戊二烯（C?H?）被确认为关键的生物标志物。本研究选择了这三种分子，因其在肺癌病理中的重要性、在临床研究中的普遍性以及相对较高的浓度，这有助于检测。这些VOCs在肺癌患者呼气中的浓度变化显著，例如丙酮浓度超过1000 ppb，甲醛约为83 ppb，异戊二烯约为112 ppb，与健康基线（丙酮300–900 ppb，甲醛约48 ppb，异戊二烯约221 ppb）存在明显差异。其中，甲醛因其作为I类人类致癌物的特性以及其在肺癌细胞内的内源性生成，尤为重要。然而，由于这些VOCs并非肺癌所独有，可能与其他疾病（如丙酮与糖尿病，异戊二烯与晚期肝纤维化）相关，因此，通过多变量分析同时检测这三种分子，建立具有区分能力的“呼气指纹”是提高诊断能力的关键。

为了使这种检测方法在临床中具有可行性，传感平台必须提供高分析精度和实际应用价值。目前，气相色谱-质谱联用技术（GC–MS）仍然是基于呼气的VOC检测的金标准，因其高精度和广泛的化合物识别能力。然而，其依赖昂贵的仪器、复杂的样品制备和专业的操作人员，限制了其在大规模筛查中的应用。相比之下，室温下的纳米材料基气体传感器则成为有吸引力的替代方案，因其具有高灵敏度、快速响应时间和低成本等优势。其中，碳纳米管（CNTs）由于其高比表面积和良好的电导率，表现出优异的性能，使得VOC吸附变得高效。相比之下，金属氧化物半导体（MOS）如SnO?和ZnO在检测肺癌相关生物标志物如丙酮和甲醛方面也显示出显著的敏感性。近年来，二维（2D）材料因其原子级薄结构、大表面积比和高表面活性，特别适合在痕量水平上捕捉分子相互作用，从而吸引了研究者的关注。许多二维材料已被用于肺癌相关生物标志物的检测，例如，最近关于六方氮化硼（h-BN）的研究表明，Sn掺杂可显著提高其与丙酮、苯和异戊二烯等VOCs的相互作用强度和吸附能量。此外，过渡金属二硫属化合物（TMDs）如MoS?和WS?在糖尿病相关的丙酮检测以及癌症相关的VOCs如异戊二烯检测中也显示出潜力。Kumar等人和Panigrahi等人进一步展示了Ti?C?T? MXenes对多种肺癌生物标志物的优异吸附能力和良好的电子性能。

在新兴的二维材料中，石墨烯以其卓越的性能成为最引人注目的材料之一。其出色的化学稳定性、机械强度和可调电子结构使其成为生物传感应用的首选。然而，原始石墨烯的零带隙限制了其对多样化VOCs的敏感性和选择性，因此，研究者们对石墨烯进行了掺杂、功能化和缺陷工程，以提高其性能。特别是，用硼（B）和氮（N）进行替代掺杂已被证明有效，能够打开石墨烯的带隙并增强其对气体分子的吸附能力。由于B和N的原子半径与碳（C）相似，它们可以被替代掺杂到石墨烯晶格中，而不会引起大的晶格畸变，从而形成类似石墨烯的硼碳（BC?）和碳氮（C?N）结构。例如，Zhao等人展示了BC?在检测CH?COCH?、H?、CO?和SO?等气体时的高灵敏度和高选择性，特别强调了其在丙酮检测中的潜力。Beheshtian等人进一步通过Al和Si掺杂增强了BC?对甲醛的吸附能力。此外，Azam等人研究了C?N对含氢有毒物的电化学传感潜力，而Ma等人则发现原始C?N在室温下可有效检测NO?，通过硼掺杂可进一步提高其性能。

在此基础上，一种过渡结构——硼碳氮（BC?N）单层材料被合成，它位于BC?和C?N之间。虽然结构上与石墨烯相似，但BC?N具有约1.27 eV的直接带隙和与黑磷相似的高载流子迁移率，使其具备理想的半导体特性，适用于电子和传感应用。这种可调带隙源于硼的受主特性和氮的供体特性，同时其高碳含量有助于保持石墨烯的特性，如热导率和机械强度。Baachaoui等人展示了共价功能化的BC?N可选择性地检测NH?，这得益于氢键相互作用的存在。近年来，一些研究也探讨了过渡金属掺杂BC?N的气体传感能力。例如，Aasi等人报告称，Pd掺杂显著提高了单层对NO?气体的敏感性，而Alghamdi等人发现Pt掺杂可改善NH?、NO和NO?的吸附性能。Jiang和Luo则展示了Pd掺杂如何增强其对丙酮、苯和四氯化碳的吸附能量和电荷转移。Aghaei等人进一步表明，在单层中引入单个碳空位可增强其对丙酮、乙醇、甲醇、甲醛和甲苯等VOCs的吸附能力。

基于这些发现，本研究调查了BC?N单层材料在肺癌相关VOCs检测中的潜力。该材料相比于更广泛研究的二维材料（如TMDs或MXenes）而言，是一个尚待深入探索的平台，但其独特的可调带隙、高载流子迁移率和异质表面化学特性使其成为VOC捕获的理想选择。我们使用基于DFT的第一性原理计算，探讨了BC?N与丙酮、甲醛和异戊二烯之间的相互作用。为了提高单层的化学反应性和传感性能，我们引入了Pd、Pt和Ag掺杂，并分析了每个系统的结构和电子行为。掺杂的选择基于其在类似传感器材料中的已知有效性：Pd和Pt在氧合VOCs的响应上表现出色，而Ag则是一种成本效益高的替代材料，对碳氢化合物和醛类化合物的吸附性能也足够。Au被排除在掺杂之外，因为其在这些特定VOCs上的可逆性和传感性能相对较弱，导致灵敏度较低，这在比较传感器材料中并不理想。

通过这种理论框架，我们旨在比较和评估原始和掺杂BC?N单层材料对这三种VOCs的吸附性能，以确定有效的传感器。我们首先分析了原始BC?N对丙酮、甲醛和异戊二烯的吸附行为，发现其与VOCs之间的相互作用较弱。为了增强吸附强度和电子响应性，我们引入了Pd、Pt和Ag作为间隙掺杂剂。需要强调的是，间隙掺杂对电子结构的影响与替代掺杂不同。由于这些掺杂剂被嵌入到BC?N晶格的间隙位置，而非取代宿主原子，因此它们不会产生传统n型或p型行为所依赖的电荷状态。因此，图3中出现的费米能级接近价带的现象不应被解释为p型导电的证据。

随后，我们评估并比较了吸附能、吸附距离、带结构、电荷转移、恢复时间和灵敏度，以确定最有效的传感材料。对于原始BC?N系统，丙酮、甲醛和异戊二烯的吸附能分别为0.001 eV、-0.086 eV和-0.013 eV，吸附距离分别为3.27 ?、4.29 ?和4.09 ?。带结构的变化微乎其微，从原始带隙1.273 eV仅略微增加到1.275、1.274和1.271 eV，这表明VOC吸附对单层电子结构的影响非常有限，与低灵敏度和差的传感性能相一致。恢复时间计算显示，丙酮、甲醛和异戊二烯的脱附时间分别为9.44 × 10?13秒、2.84 × 10?11秒和1.66 × 10?12秒。然而，这些恢复时间均低于一纳秒，这在实际检测中被认为不够实用，因为气体分子几乎立即脱附，无法有效捕捉信号。

在评估Pd掺杂的BC?N系统时，发现其吸附能分别为-0.882 eV、-0.801 eV和-1.392 eV，吸附距离分别为2.11 ?、2.07 ?和2.13 ?。这些数值表明，Pd掺杂显著增强了与三种分子的相互作用。同时，带隙从原始1.069 eV扩大到1.105、1.089和1.120 eV，这表明Pd掺杂系统在吸附后表现出更显著的电子响应。然而，恢复时间分别为646.98秒、28.08秒和2.39 × 1011秒，这表明Pd–BC?N在检测某些VOCs时具有较长的恢复时间，限制了其作为可重复使用高灵敏度气体传感器的实用性。

Pt掺杂的BC?N系统显示出更强的吸附能力，其吸附能分别为-1.380 eV、-1.291 eV和-2.211 eV，吸附距离分别为2.03 ?、2.01 ?和2.09 ?。这些值表明，Pt掺杂的系统在吸附后表现出更显著的电子响应，其带隙从原始0.870 eV扩大到1.194、1.174和1.232 eV，相应的带隙变化百分比分别为37.29%、34.98%和41.73%。然而，恢复时间分别为1.54 × 1011秒、4.95 × 10?秒和1.42 × 102?秒，这些极长的时间表明Pt–BC?N在检测某些VOCs时具有不可逆的吸附特性，从而限制了其作为可重复使用传感器的潜力。尽管如此，Pt–BC?N仍显示出对三种VOCs的高灵敏度，表明其在特定应用场景中可能具有价值。

Ag掺杂的BC?N系统表现出最优异的传感性能，其吸附能分别为-0.297 eV、-0.295 eV和-0.535 eV，吸附距离分别为2.31 ?、2.24 ?和2.23 ?。这些数值表明，Ag掺杂的系统在吸附后表现出适中的吸附强度，同时具有极短的恢复时间（分别为9.84 × 10??秒、9.03 × 10??秒和9.74 × 10??秒）。与Pd和Pt系统相比，Ag–BC?N表现出更高的可逆性，这使其成为实际应用中更优的候选材料。通过PDOS分析，我们发现Ag–BC?N系统在吸附后表现出显著的带隙减小，从而增强其电导率，提高灵敏度。这种电子结构的变化主要源于Ag 4d轨道与O 2p、C 2p和B 2p轨道的强轨道杂化，从而影响了电子结构并提高了传感性能。

在实际部署呼气传感器时，还需要考虑其对常见干扰气体的选择性，如H?O、CO?、NH?和乙醇。尽管本研究未对所有可能的干扰物进行全面计算，但已有文献表明，BC?N系统对许多常见干扰物（如CO、CO?、NH?、H?O、H?S和SO?）的敏感度较低，这表明其在区分目标VOCs和干扰物方面具有潜力。然而，某些研究指出，材料对乙醇的高敏感性和吸附能力可能影响其选择性，因此需要进一步的实验验证。为了提高实际应用中的选择性，我们建议将TM掺杂的纳米传感器与选择性预过滤器（如分子印迹、分离柱或膜）集成，以去除大部分干扰物，从而利用Ag–BC?N单层的高灵敏度进行目标生物标志物的检测和定量。

通过本研究，我们得出以下结论：原始BC?N在检测丙酮、甲醛和异戊二烯时表现出有限的传感能力，这表现在弱吸附能、长结合距离、微小的带隙变化和低灵敏度。而Pd和Pt掺杂的BC?N系统虽然表现出强化学吸附，但带隙在吸附后变宽，且恢复时间过长，限制了其在实际应用中的可重复性和灵敏度。相比之下，Ag掺杂的BC?N系统在吸附后表现出适中的吸附强度、高的灵敏度和短的恢复时间，这表明其具有良好的可逆性，是实际气体传感应用的有希望的候选材料。未来的工作应评估材料在真实环境条件下的选择性、操作稳定性和能耗，以进一步验证其在非侵入式生物传感平台中的潜力。此外，引入范德华修正和进行声子色散计算将有助于提高吸附性能的定量准确性，并确认掺杂系统的热力学稳定性。