作为TREM2激动剂的新型化合物在阿尔茨海默病治疗中的应用

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Compounds as TREM2 Agonists for Treating Alzheimer’s Disease

本申请公开了新型TREM2激动剂及其制备方法、药物制剂和用于治疗阿尔茨海默病的用途，实验证实其具有抑制TREM2的活性及EC50值数据。

　　

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本文提供了作为TREM2激动剂的新化合物、药物组合物、这些化合物在阿尔茨海默病治疗中的应用以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

TREM2活性激动剂

专利公布号

WO 2025/136898 A1

网址: https://patents.google.com/patent/WO2025136898A1/en

公布日期

2025年6月26日

优先申请

US 63/611,363 和 US 63/692,975

优先权日期

2023年12月18日和2024年9月10日

发明人

Anantpur, M.; Boyko, Y.; Chen, J. L.; Dimauro, E. F.; Henderson, T. J.; Liu, P.; Simov, V.; Vara, B. A.; Zheng, X. M.

受让人公司

Merck Sharp & Dohme LLC, USA

疾病领域

阿尔茨海默病

生物靶点

TREM2

概述

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，是美国痴呆症最常见的原因。目前的AD治疗方法，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，对AD患者的认知和行为参数只有轻微且短暂的效果，但不能阻止疾病的进展。

髓系细胞表达的TREM2受体（一种免疫球蛋白样跨膜受体）在AD病理中起着关键作用。TREM2基因的杂合突变会使AD的风险增加高达3倍，并加速脑体积缩小的速度。研究表明，TREM2在限制斑块周围tau病理的发展中起着关键作用。在中枢神经系统中，TREM2仅在小胶质细胞中表达。激活TREM2可能通过激活先天免疫系统来改善AD症状并提升认知功能。

本申请描述了一系列作为TREM2激动剂用于治疗阿尔茨海默病的新化合物。此外，还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方法。

定义

X₁ 和 X₂ = N, C(F) 或 C(H)；X₄ = N 或 C(R₈），其中当X₁为N时，X₄为C(R₈；当X₄为N时，X₁为C(F) 或 C(H)；

R₁ = H, C₁–C₄烷基, ?N(CH₃)₂, (CH₂)₂–OH 或 ?O(CH₂)₂CH₃；R₂ = H, C₁–C₄烷基；

R₃ = ，其中R₇ 和 R₁₁ = H, 卤素, C₁–C₄烷基, 环丙基或CF₃；

R₁₀, R₁₂ 和 R₁₃ = H 或卤素；

R₅ = C₄–C₇环烷基或杂环基。

关键结构

生物测定

使用HEK细胞系进行了体外TREM2测定。本文描述的化合物被测试了其抑制TREM2的能力。TREM2的EC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过TREM2抑制测试的代表性化合物。从测试代表性样本中获得的生物数据列在以下表格中。

权利要求

总权利要求数：30项

化合物权利要求：20项

药物组合物权利要求：3项

激活方法权利要求：1项

治疗方法权利要求：6项

最新综述文章

请参阅参考文献 (1?6)。