通过钙/铜/埃莱斯克莫尔（Elesclomol）三重负载纳米笼靶向线粒体氧化应激，实现骨肉瘤的免疫疗法——基于免疫原性细胞死亡机制

骨肉瘤免疫治疗中，构建钙/铜/STA-4783三载药纳米笼（SACCT NCs）靶向线粒体氧化应激，通过铜催化H2O2产OH自由基诱导OS细胞免疫原性死亡（ICD），激活树突状细胞-CD8+ T细胞轴，同时利用肿瘤微环境pH响应特性实现材料降解。

　　

骨肉瘤（OS）的免疫疗法为克服传统治疗方法的局限性提供了一种解决方案。然而，由于MTAP基因的缺失以及免疫细胞浸润稀少，骨肉瘤属于“冷肿瘤”，具有较高的免疫耐受性。在此研究中，我们构建了钙/铜/埃斯克洛莫尔（Ca²⁺/Cu²⁺/STA-4783）三重负载的纳米笼（SACCT NCs），以靶向线粒体氧化应激并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而用于骨肉瘤的免疫治疗。这种pH响应型纳米平台能够将Ca²⁺和STA-4783共同递送到线粒体中，通过TCA循环和SOD1促进H₂O₂的过量产生。随后，SACCT NCs释放的Cu⁺有效将H₂O₂转化为有毒的•OH，导致氧化应激损伤和线粒体功能障碍，而非引发铜死亡（cupoptosis，即弱形式的铜死亡）。同时，CTR1和ATP7A/B介导的跨膜运输增加了细胞内的Cu⁺水平，进一步加剧了氧化应激，从而导致骨肉瘤细胞的ICD。最后，CRT和NLRP3的过表达通过淋巴细胞介导的免疫途径激活了树突状细胞（DCs）– CD8⁺ T细胞的免疫反应轴，实现了有效的免疫治疗效果。考虑到这种纳米材料在肿瘤免疫微环境（TIME）中的pH响应性生物降解特性，我们的研究为设计和制备基于铜的纳米材料提供了重要依据，这些材料在骨肉瘤免疫治疗中表现出良好的疗效。