肺表面活性蛋白：可吸入疫苗的“搭便车”效应，增强黏膜及全身抗病毒免疫力

《ACS Nano》：Pulmonary Surfactant Protein-Hitchhiking Inhalable Vaccines Augment Mucosal and Systemic Antiviral Immunity

黏膜免疫是抵御呼吸道病毒的关键，但疫苗抗原递送存在天然屏障。本研究利用肺表面活性蛋白（PS）作为天然配体，通过吸入式Mn纳米佐剂（iMnNA）增强疫苗递送效率，促进肺驻留记忆T细胞（TRM）、长效抗体和分泌型IgA（SIgA）的产生。iMnNA与白蛋白结合形成PS蛋白冠，显著提高肺组织疫苗蓄积和抗原呈递细胞（APCs）摄取。当与SARS-CoV-2受体结合域二聚体结合时，RBD-MnVac在半抗原剂量下即可诱导3倍以上持续240天的RBD特异性抗体应答，并提升骨髓长效血浆细胞（LLPC）频率。该佐剂通过激活肺内STING通路增强系统性及黏膜免疫，同时异型RBD二聚体与流感亚基MnVac展现出跨毒株保护潜力。

　　

黏膜免疫对于有效抵御呼吸道病毒感染至关重要。然而，由于天然的黏膜屏障，将疫苗抗原有效递送到呼吸道黏膜存在挑战。在这里，我们介绍了一种利用天然肺表面活性剂（PS）相关蛋白作为载体，帮助疫苗抗原穿越肺黏膜屏障的方法，从而增强肺部驻留记忆T细胞（T_RM）的功能、促进长期抗体反应以及分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的生成。使用含有可吸入白蛋白模板Mn纳米佐剂（iMnNA）的黏膜疫苗（MnVac）进行肺部免疫后，iMnNA上的PS蛋白会通过与白蛋白结合在原位形成蛋白冠层，从而增加疫苗在肺实质中的积累以及抗原呈递细胞（APCs）对抗原的摄取。当这种疫苗与SARS-CoV-2受体结合域（RBD）二聚体结合时，即使在肌肉注射剂量减半的情况下，也能诱导出至少高3倍的RBD特异性抗体反应，并且在骨髓中长期存在的浆细胞（LLPC）中该抗体的频率也更高（持续时间可达约240天）。MnVac通过激活肺部的干扰素基因刺激因子（STING）通路，增强了全身和局部黏膜免疫反应。此外，异亚型RBD二聚体与流感亚单位组成的MnVac还能扩大对多种病毒变体的保护性抗体反应范围。总体而言，这些发现支持将iMnNA作为对抗呼吸道传染病和未来大流行的有前景的黏膜佐剂候选物。