α-氨基酯与磺酰肼的不对称选择性氧化还原中性自由基加成反应

《Journal of the American Chemical Society》：Enantioselective Redox-Neutral Radical Addition of α-Imino Esters with Sulfonyl Hydrazides

钴催化还原中性自由基加成策略直接高效合成α-氨基酯和α,α-二取代氨基酸，避免外部还原剂并扩展底物范围，首次实现N-甲氧基亚胺酯立体选择性自由基加成，机理揭示烷基自由基中间体作用，为药物手性构建块提供经济路线。

　　

构建手性sp³–sp³碳-碳键是有机合成中的一个核心挑战，这一过程对于实现药物发现所需的分子三维复杂性至关重要。虽然过渡金属催化的不饱和键不对称烷基化提供了一种有效的途径来实现这些目标，但传统方法存在固有的局限性：亲核加成反应需要通过外部合成步骤制备有机金属试剂；而最近兴起的利用卤代烷的还原方法则需要使用过量的还原剂。在此，我们报道了一种钴催化的、具有对映选择性的氧化还原中性自由基加成反应，该反应能够直接将实验室常用的未活化烷基磺酰肼与多种亚胺偶联。这种方法无需使用外部还原剂，同时具有广泛的底物适用性，能够高产率且对映选择性地生成α-氨基酯。尤为重要的是，氧化还原中性条件使得首次实现了对N-TMS亚胺酯的不对称自由基加成，从而无需脱保护步骤即可直接获得未保护的α,α-二取代氨基酸。机理研究表明，在立体选择性的C-C键形成过程中存在烷基自由基中间体。该方法克服了现有方法的关键局限性，为获得具有药用价值的手性构建块提供了一条更为经济高效的途径。