通过硫酯酶和半合成聚酮类化合物的反应确定选择性趋势

《Journal of the American Chemical Society》：Establishing Selectivity Trends with Reactions of Thioesterases and Semi-Synthetic Polyketides

聚酮合成酶末端酶（TEs）的活性和选择性研究，通过 wild-type 和 Ser→Cys 突变体 TE 与半合成底物的反应，发现 TE 的选择性与其母体 T1ALPKS 相关，突变体 TE 范围更广，部分野生型 TE 可水解大环内酯。为预测 TE 反应性和结构-活性关系提供框架，支持定向进化研究。

　　

聚酮类化合物是一类具有多种治疗特性的天然产物，在临床领域被广泛用作抗生素、抗真菌剂、抗癌药物和免疫抑制剂。这类分子中的大部分是由I型聚酮合成酶（T1ALPKS）产生的，这类大型酶复合物能够催化它们的逐步合成过程。了解T1ALPKS结构域的选择性和作用范围，可以大大增加这些合成酶及其组分所产生的化合物的多样性。本研究探讨了T1ALPKS末端结构域（称为硫酯酶，TEs）的反应性和选择性。研究人员使用25种野生型硫酯酶和10种突变型（Ser→Cys）硫酯酶与半合成底物进行了反应，量化了它们生成12元或14元大内酯以及一对非对映体14元大内酯中的一种或两种底物的选择性。结果表明，野生型硫酯酶与非天然底物的反应选择性与其对应的T1ALPKS具有相关性，从而可以将这些硫酯酶分类到不同的组别中。此外，实验还发现突变型（Ser→Cys）硫酯酶的作用范围往往比野生型更广，且某些野生型硫酯酶具有水解大内酯的能力。我们展示了硫酯酶在合成中的应用，包括动力学研究和制备规模实验。本研究为硫酯酶的分类及其反应性和选择性的预测提供了框架，有助于未来关于结构-活性关系的研究，并支持定向进化研究的发展。