设计、优化并开发具有改善药代动力学和药效学特性的RIPK1降解剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Optimization, and Development of RIPK1 Degraders with Improved Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties

开发新型RIPK1降解剂LD5097（24b），通过优化前体LD4172的连接器、战争头出口向量和VHL配体。体外高效选择降解RIPK1并增强TNFα介导凋亡，体内单次剂量6小时内异种移植肿瘤RIPK1降解超70%，代谢稳定性和药代性质显著优于前体，为癌症免疫治疗提供新候选药物。

　　

受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）的药物治疗性降解为克服其在肿瘤耐药性中的关键作用以及增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效提供了一种有吸引力的策略。在这项研究中，我们报道了一种新型RIPK1降解剂LD5097（24b）的发现，该降解剂是通过对其前体化合物LD4172进行系统优化而开发出来的——具体改进了连接剂、RIPK1靶向部分的释放机制以及VHL配体成分。LD5097（24b）表现出强效且选择性的RIPK1降解能力，能够快速高效地降低RIPK1的活性，并显著增强Jurkat细胞中由TNFα介导的细胞凋亡。与LD4172相比，LD5097（24b）在代谢稳定性和药代动力学特性方面有了显著提升。在体内实验中，单剂量的LD5097（24b）在6小时内即可使小鼠体内的Jurkat异种移植肿瘤中超过70%的RIPK1被降解。这些结果表明LD5097（24b）是一种具有良好前景的治疗候选药物，它不仅具有强大的生物活性，还具备理想的药物特性，为癌症免疫治疗的应用带来了巨大潜力。