64Cu标记的基于订书肽的放射性药物，针对MDM2/MDMX蛋白，用于治疗所有p53相关肿瘤

《Journal of Medicinal Chemistry》：64Cu-Labeled Stapled Peptide-Based Radiopharmaceuticals Targeting MDM2/MDMX for Pan-p53 Tumors

靶向肽递送系统实现高效64Cu放射治疗并抑制肿瘤生长。

　　

理想基于肽的放射性药物的开发面临关键瓶颈，主要是由于肽载体的细胞内化能力有限以及其在深层组织中的渗透性不足。为了解决这一问题，我们开发了一种利用带连接基团的肽进行细胞内靶向和DNA邻近放射治疗的策略。以MDM2/MDMX为靶点的带连接基团的肽类放射性药物（标记为[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-STP）在血液中的循环时间较长，且全身清除速度较慢。此外，体外研究表明，约50%的[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-STP被细胞内化，实现了高效的细胞内积累。同时，[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-STP在肿瘤中的积累量较高，标准摄取值达到9.39 ± 1.52%ID/g。最后，靶向放射性核素治疗证实，[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-STP能够有效抑制肿瘤生长，无论p53基因型如何。总体而言，本研究利用PET成像作为一种无创且具有纵向观察能力的工具，阐明了带连接基团的肽在体内的代谢过程，并证明这类肽可以作为理想的载体，用于开发能够高效实现[⁶⁴Cu]靶向治疗的细胞内蛋白靶向放射性药物。