ORIC-533的发现：这是一种口服可吸收的CD73抑制剂，能在高AMP环境下保持活性，从而逆转肿瘤免疫抑制现象

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of ORIC-533, an Orally Bioavailable CD73 Inhibitor That Maintains Activity in High AMP Environments to Reverse Tumor Immunosuppression

本研究发现CD73抑制剂ORIC-533（6）可抑制腺苷生成，增强T细胞活性及CD8+增殖，口服生物利用度高，在鼠模型中抑制肿瘤生长，已进入临床。

　　

免疫抑制性腺苷（ADO）在肿瘤微环境中由CD73酶从腺苷一磷酸（AMP）代谢产生，这与许多癌症患者的不良预后相关。通过抑制CD73来降低ADO的水平可能有助于逆转这种免疫抑制现象。本文报道了我们发现的一种名为ORIC-533（化合物6）的物质，它是一种具有亚纳米摩尔级生物活性和强大细胞活性的CD73抑制剂，可在人和小鼠肿瘤细胞系中发挥作用。化合物6在低纳米摩尔浓度下就能恢复T细胞的激活和细胞因子的产生，显示出显著的免疫调节作用。值得注意的是，在高AMP环境中，化合物6还能促进CD8⁺ T细胞的增殖。口服给药后，6能够降低肿瘤微环境中的ADO浓度，并同时增加CD8⁺细胞的数量，从而在异基因小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长。其强大的药效和良好的口服生物利用度表明，ORIC-533（化合物6）具有成为同类最佳药物的潜力；目前该抑制剂已进入多发性骨髓瘤患者的1b期临床试验阶段。