溶剂对结晶动力学的影响：跨尺度、方法及过程分析技术的趋势研究

《Organic Process Research & Development》：Solvent Effects on Crystallization Kinetics: Investigating Trends across Scales, Methods, and Process Analytical Technologies

本文对比了5mL批次结晶与300mL连续MSMPR结晶两种方法，研究乙醇-水溶剂体系中不同体积分数对次生 nucleation和晶体生长动力学常数的影响，发现溶剂比例升高会显著降低动力学参数值，但不同规模和方法间的趋势一致，强调标准化实验对工艺放大的重要性。

　　结晶过程在化学工业中具有广泛的应用，尤其是在制药领域。它不仅是分离技术的重要组成部分，也对最终产品的物理和化学特性有着深远的影响。然而，结晶过程的复杂性意味着多个因素，包括分子特性、热力学行为、流体传输机制和动力学过程，都会影响最终的产物性能。因此，准确地表征结晶动力学对于设计可靠的工艺流程以及成功实现工业化生产至关重要。然而，当前研究中存在一个普遍的问题，即不同来源的数据难以直接比较，尤其是在学术研究中，这限制了对结晶动力学趋势的综合理解和应用。

在本研究中，我们探讨了规模、操作模式以及颗粒尺寸测量技术对二次成核和晶体生长动力学常数趋势的影响。我们的核心假设是，尽管在不同规模和方法之间动力学参数的绝对值可能会有所变化，但这些参数的趋势（例如哪些溶剂能促进特定的反应速率）通常是可比较的。为了验证这一假设，我们比较了两种不同的方法：一种是使用高通量未接种的批次去超饱和实验，另一种是使用连续的混合悬浮混合产物去除（MSMPR）结晶实验。这两种方法分别在5 mL和300 mL的规模上进行，并采用不同的设备来测量晶体尺寸：Mettler Toledo EasyViewer 100使用前照明测量尺寸（基于弦长分布），而Technobis Crystalline使用后照明测量（基于等效圆直径）。我们希望借此揭示不同方法和规模对动力学参数的影响，并进一步探讨是否可以通过小规模实验预测大规模结晶行为。

研究中采用的模型系统是乙酰氨基酚（Acetaminophen），它是一种在乙醇-水混合溶剂中具有典型结晶行为的化合物。乙酰氨基酚的溶出度和结晶行为受溶剂组成的影响显著，特别是在不同的溶剂比例下，其结晶动力学表现出不同的趋势。例如，随着乙醇比例的增加，溶出度呈现下降趋势，而晶体生长和成核速率也相应降低。这一趋势的形成与溶剂-溶质相互作用密切相关，其中乙醇的非极性特征和较弱的氢键能力影响了溶质在溶液中的溶剂化行为，从而改变了结晶界面的能量势垒。

在研究中，我们首先通过聚热法测量了乙酰氨基酚在不同溶剂体系中的溶出度，以确定最佳的溶剂组成范围。随后，我们进行了批次去超饱和实验，使用Mettler Toledo EasyViewer 100设备进行数据采集，并通过模型模拟和参数回归方法估算成核和生长常数。实验结果显示，成核和生长常数随着乙醇比例的增加而呈现出总体下降的趋势，但存在一定的波动，这可能源于测量误差或实验条件的微小变化。同时，我们发现，在某些情况下，如20%乙醇体系中，成核常数出现了显著的下降，这可能与超饱和度的估计误差有关。

在连续的MSMPR实验中，我们采用了类似的方法，但使用了不同的测量设备和操作条件。MSMPR实验在300 mL的规模上进行，以保持实验的代表性，并通过实时监测和离线分析相结合的方式获取晶体尺寸分布数据。实验中发现，随着乙醇比例的增加，晶体的平均尺寸逐渐减小，这与批次实验中的趋势一致。然而，由于不同设备对晶体尺寸的测量方式不同，例如Technobis Crystalline测量的是晶体的等效圆直径，而EasyViewer 100则测量弦长分布，这导致了在某些情况下，两者所获得的平均尺寸存在差异。这种差异可能源于测量技术本身的特性，例如前照明和后照明对晶体形状和尺寸的敏感度不同。

此外，我们还探讨了不同实验条件对动力学参数的影响，包括温度、搅拌速度和超饱和度等。研究发现，尽管实验条件在不同规模和方法之间存在差异，但动力学趋势在不同条件下保持了一致性。例如，无论是小规模批次实验还是大规模连续实验，随着乙醇比例的增加，晶体生长和成核速率均呈现出下降趋势。这表明，尽管绝对值可能因实验条件的不同而有所变化，但这些变化并不影响对溶剂组成对结晶动力学影响的整体理解。

在本研究中，我们还讨论了溶剂组成对晶体形貌和性能的影响。例如，不同的溶剂比例不仅影响了晶体的生长速率和成核速率，还可能影响晶体的稳定性、纯度和产率。因此，溶剂的选择不仅是基于其对溶解度的影响，还需要考虑其对结晶动力学的调控能力。这为工艺优化提供了新的思路，即通过小规模实验快速筛选出合适的溶剂组成，从而缩小后续大规模实验的设计空间，提高研究效率。

本研究的结果表明，尽管不同实验方法和规模可能导致动力学参数的绝对值存在显著差异，但这些参数的趋势在不同条件下保持一致。因此，建立标准化的小规模实验流程和测量方法对于加速结晶工艺的发展至关重要。通过标准化的实验设计，可以提高不同研究之间数据的可比性，为结晶行为的系统研究提供坚实的基础。此外，这种研究方法也适用于其他类似的体系，有助于构建一个更全面的结晶动力学数据库，为工业应用提供参考。

总之，本研究通过系统分析不同实验方法和规模对结晶动力学的影响，揭示了溶剂组成对结晶过程的关键作用。我们不仅验证了不同溶剂比例下结晶动力学的变化趋势，还探讨了这些变化的机制，为后续的工艺开发和优化提供了理论支持和实践指导。通过小规模实验和模型模拟的结合，可以有效地预测和控制大规模结晶行为，从而实现高效、经济的工艺设计。