综述：食管鳞状细胞癌新辅助治疗中成纤维细胞的机制见解

《International Journal of Surgery Open》：Mechanistic insights into fibroblasts in neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma

本综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在食管鳞状细胞癌（ESCC）新辅助治疗耐药中的核心作用。通过分析CAFs介导的细胞外基质（ECM）重塑、免疫抑制因子分泌及上皮-间质转化（EMT）等机制，揭示了靶向CAFs-ESCC相互作用可增强化疗/免疫疗法疗效，为改善患者预后提供新视角。

　　

临床背景与治疗挑战

食管鳞状细胞癌（ESCC）是东亚地区高发的侵袭性恶性肿瘤，其5年生存率长期徘徊在20%-30%之间。新辅助疗法（包括放化疗和免疫治疗）虽显著提升了手术切除率与生存结局，但肿瘤微环境（TME）介导的耐药性仍是主要障碍。其中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为TME的核心组分，通过分泌生长因子、细胞因子及基质成分，构筑了支持肿瘤增殖、侵袭及治疗抵抗的生态位。

新辅助治疗现状与瓶颈

KEYNOTE-181和CheckMate-648等里程碑临床试验证实，新辅助化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂可改善晚期ESCC患者总生存期（OS）。然而，即使联合治疗组病理完全缓解（pCR）率提升至46.1%，仍有部分患者因CAFs介导的耐药机制出现疾病进展。CAFs通过上调Bcl-2、Survivin等抗凋亡通路，强化细胞外基质（ECM）物理屏障阻碍药物渗透，并分泌TGF-β等免疫抑制因子削弱CD8⁺T细胞功能，形成多维度的治疗抵抗网络。

CAFs的功能异质性及作用机制

CAFs源于正常成纤维细胞（NFs）的活化转型，其分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子-β（TGF-β）不仅诱导ESCC细胞发生上皮-间质转化（EMT），增强转移潜能，还可重塑TME中的血管生成与免疫细胞浸润格局。单细胞测序研究揭示，CAFs亚群具有高度异质性，其中高表达α-SMA和FAP的亚型与ESCC患者预后不良显著相关。此外，CAFs通过Wnt/β-catenin等信号通路与肿瘤细胞双向通讯，动态调节治疗应激下的表型适应性。

研究局限与未来方向

当前研究多局限于细胞系或动物模型，难以模拟患者TME的复杂互作网络。未来需整合类器官、空间转录组学等技术，解析CAFs亚群在治疗前后的动态演化规律。临床转化方面，开发靶向CAFs特异性标志物（如FAP或PDGFRβ）的联合疗法，或通过调控TGF-β信号通路逆转免疫抑制状态，有望突破新辅助治疗瓶颈。个体化治疗策略需结合CAFs相关生物标志物，实现精准的疗效预测与方案优化。

结论

CAFs作为ESCC新辅助治疗耐药的关键媒介，其分子机制与临床转化价值亟待深入挖掘。通过多组学整合分析及靶向干预CAFs-肿瘤细胞信号轴，可为提升ESCC治疗应答率开辟新路径。