HMOX1在卵巢癌肿瘤上皮细胞和巨噬细胞中的不同作用及其对免疫微环境的调控

《International Journal of Surgery》：Distinct roles of HMOX1 on tumor epithelium and macrophage for regulation of immune microenvironment in ovarian cancer

研究证实HMOX1在卵巢癌中呈现上皮细胞与巨噬细胞表达反差的“双刃剑”效应，通过调控PI3K/AKT/NF-κB通路激活SPP1+、FOLR2+、C1QC+巨噬亚型，抑制CD8+T细胞活性，导致PD-1抑制剂耐药。构建HTSFC模型（含HMOX1、TGF-β1、SPP1、FOLR2、C1QC）可预测免疫治疗响应，为联合靶向治疗提供依据。

　　在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现为许多肿瘤患者带来了新的希望。然而，卵巢癌作为女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤之一，其对免疫检查点抑制剂的响应率却相对较低。这一现象的背后，隐藏着复杂的免疫微环境调控机制。本研究围绕HMOX1这一关键的铁死亡相关因子，探讨其在卵巢癌免疫微环境中对免疫检查点抑制剂疗效的“双刃剑”效应，即在不同细胞类型中，HMOX1可能表现出相反的调控方向，从而影响免疫治疗效果。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化作用引起的细胞死亡形式，其过程与活性氧（ROS）的积累密切相关。在肿瘤微环境中，铁死亡的激活往往与免疫抑制相关，而铁死亡的抑制则可能促进免疫细胞的激活，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。然而，目前关于HMOX1在铁死亡和免疫微环境中的作用存在争议，部分研究认为HMOX1在肿瘤细胞中是铁死亡的抑制因子，而另一些研究则指出在免疫细胞中，HMOX1的激活有助于提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。因此，HMOX1在不同细胞类型中可能发挥不同的作用，这种差异性可能解释了为什么某些患者对免疫治疗反应良好，而另一些患者则无效。

本研究通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组和大样本数据库（如TCGA、GTEx、GEO等）的分析结果，揭示了HMOX1在卵巢癌中的表达特征。结果显示，HMOX1在卵巢癌上皮细胞中表达下调，而在肿瘤相关的巨噬细胞中则表达上调。这种表达模式的差异提示我们，HMOX1可能在不同细胞类型中发挥截然不同的作用。通过进一步的实验分析，我们发现，当卵巢癌上皮细胞中HMOX1被抑制时，会促进TGF-β1的分泌，而TGF-β1则能激活三种特定的巨噬细胞亚型：SPP1+、FOLR2+ 和 C1QC+。这些巨噬细胞亚型在免疫微环境中起到关键的抑制作用，能够削弱CD8+ T细胞的活性，从而导致免疫检查点抑制剂的治疗效果下降。相反，当巨噬细胞中HMOX1被激活时，同样会通过NF-κB信号通路激活这三种巨噬细胞亚型，进一步加剧免疫抑制状态。

这种“双刃剑”效应表明，HMOX1的调控并非单一方向，而是依赖于其在不同细胞类型中的表达状态。在卵巢癌上皮细胞中，HMOX1的下调可能通过促进TGF-β1分泌，间接诱导巨噬细胞向M2型极化，从而形成一个免疫抑制网络，削弱T细胞对肿瘤的杀伤能力。而在巨噬细胞中，HMOX1的上调则可能通过激活NF-κB信号通路，增强这三种巨噬细胞亚型的表达，从而同样影响免疫治疗的效果。因此，HMOX1在卵巢癌中既可能是促进免疫逃逸的因子，也可能是抑制免疫反应的关键分子，这取决于其在肿瘤细胞和免疫细胞中的表达水平。

为了验证这一机制，我们进行了多种实验，包括体外细胞培养、动物模型以及免疫组化、Western blot和多重免疫荧光等技术。实验结果表明，抑制HMOX1会降低T细胞的活性，而激活HMOX1则会增强巨噬细胞的免疫抑制能力。同时，通过Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型，我们发现HMOX1表达水平与患者的无进展生存期（PFS）和总体生存率（OS）密切相关，尤其是在接受PD-1抑制剂治疗的患者中，HMOX1的表达水平可能作为预测免疫治疗效果的重要指标。

此外，我们还构建了一个基于HMOX1、TGF-β1、SPP1、FOLR2和C1QC的五基因模型（HTSFC），用于预测卵巢癌患者对PD-1抑制剂的治疗反应。通过该模型，我们发现高表达HTSFC的患者往往表现出较差的免疫治疗效果，而低表达HTSFC的患者则可能对免疫治疗更敏感。这为未来的个体化治疗策略提供了新的思路，即根据患者肿瘤微环境中HMOX1及相关基因的表达状态，选择最适合的治疗方案。

然而，尽管本研究揭示了HMOX1在卵巢癌免疫微环境中的关键作用，但仍有诸多局限性。首先，研究样本数量相对有限，可能影响结论的普遍适用性。其次，研究主要集中在卵巢癌的整体表达模式，而未深入探讨不同阶段和亚型的差异。最后，尽管我们验证了HTSFC模型的预测能力，但该模型在临床中的实际应用仍需进一步的前瞻性研究来支持。

综上所述，本研究通过多组学数据的整合，揭示了HMOX1在卵巢癌免疫微环境中的“双刃剑”效应，为免疫治疗的优化提供了新的理论依据和潜在的靶点。未来的研究应进一步探索HMOX1在不同细胞类型中的具体作用机制，并结合临床数据，验证该模型在实际治疗中的应用价值。这不仅有助于提高卵巢癌患者的免疫治疗效果，也为其他肿瘤类型的免疫治疗提供了新的研究视角。