综述：胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病患者股骨颈骨折半髋关节置换术后结局的影响

《JAAOS Global Research & Reviews》：Effect of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on Outcomes After Hip Hemiarthroplasty for Femoral Neck Fractures in Patients With Type 2 Diabetes

本综述通过对499例患者（GLP-1RA组248例 vs. 非GLP-1RA组251例）的回顾性分析，首次探讨了GLP-1RA在T2DM患者因FNF接受HA术后的安全性。研究显示，GLP-1RA的使用与30天、90天及365天的医疗并发症、植入物并发症、再入院率等不良结局无显著关联（P>0.05），且可能降低365天死亡率风险。结论支持GLP-1RA在此类急诊骨科手术中不增加围术期风险，为临床用药提供了循证依据。

　　

髋关节半髋关节置换术（Hemiarthroplasty, HA）是全球范围内治疗移位性股骨颈骨折（Femoral Neck Fractures, FNF）最常见的手术之一。随着人口老龄化，FNF和HA的发生率在未来十年内可能持续上升。FNF是老年人群中值得关注的损伤，因其具有显著的30天和1年死亡率。尽管在48小时内进行紧急治疗已被证明可以降低30天死亡率，但1年死亡率仍高达约30%。HA存在多种经过充分研究的并发症，如感染、脱位、假体周围骨折和无菌性松动。

除了老龄化，肥胖、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）和心血管疾病的发病率也在迅速攀升。T2DM和肥胖与股骨颈骨密度降低相关，从而增加了骨折风险。此外，T2DM和肥胖在关节置换手术中是一个显著问题，因为它们与并发症风险增加相关，特别是感染和翻修手术。过去几年，在治疗肥胖和T2DM方面取得了显著进展。其中一个例子是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RA）在T2DM和肥胖药物治疗中的使用近年来显著增加。

GLP-1RAs（如司美格鲁肽）是一类合成药物，能有效改善T2DM的血糖控制，并且近年来越来越多地被用作减肥疗法。GLP-1RAs通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、降低食欲和减少对食物渴望的中枢驱动来模拟体内GLP-1的作用。通过大量临床试验，这些药物在血糖控制和减肥方面显示出高效力。

虽然有文献评估了GLP-1RA在择期全髋关节置换术（Total Hip Arthroplasty, THA）和全膝关节置换术中的结局，但相关文献仍然很少，尤其是在创伤背景下。据我们所知，这是第一项评估GLP-1RA药物对糖尿病患者因FNF接受HA后结局的研究。本研究旨在确定T2DM患者使用GLP-1RA是否影响FNF HA后的结局。我们假设GLP-1RA药物将降低糖尿病患者因FNF接受HA的总体并发症并改善其结局。

方法

研究设计与设置

一项对前瞻性收集数据进行的回顾性横断面研究，使用了来自美国一个大型医疗系统中北德克萨斯州八家社区医院的去标识化电子健康记录数据。机构审查委员会根据第4类（对现有数据集的二次分析）批准本研究为豁免审查。研究结果遵循《加强流行病学观察性研究报告》指南。

参与者

本研究的纳入标准为：年龄在18岁及以上的成年人，诊断为T2DM，在2016年1月1日至2023年8月28日期间从社区入住急性住院病房，接受国际疾病分类第十版临床修订版（ICD-10）FNF（S72.0）诊断，并且有HA（27125或27236）的当前 procedural terminology (CPT) 代码。由于CPT 27236包括FNF骨折的内固定，因此还需要存在ICD-10-Procedure Coding System 代码“髋关节置换术，股骨表面”（0SRS, 0SRR）以确保仅纳入HA。排除了因髋关节翻修手术入院、接受THA治疗、违背医嘱离院、未报告人口统计学变量、以及有类风湿关节炎史或并发心肌梗死、创伤性脑损伤或其他骨折的患者。总体而言，报告了291例在手术时服用GLP-1RA的T2DM患者为治疗FNF接受HA的主要就诊记录。

未服用GLP-1RA的T2DM合并FNF并接受HA治疗的对照组患者，是通过在研究期间从同一医院系统进行1:1随机抽样选择的。未进行特定的匹配算法或基于时间的匹配。尽管患者未明确按手术年份匹配，但后续进行了多变量回归分析，调整了关键协变量（年龄、性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）等级、吸烟状况和Elixhauser合并症指数（Elixhauser Comorbidity Index, ECI））以尽量减少混杂并解决组间基线差异。

变量与结局指标

人口统计学变量包括年龄、性别、吸烟状况、种族、BMI和用于医疗合并症的ECI。ECI评分基于使用ICD诊断代码的31种合并症的二分法存在情况。ECI可准确预测全关节置换术患者的再入院率和死亡率。入院时糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c, HgbA1c）在可用时被记录。

在可用的情况下，使用ICD-10-Procedure Coding System 程序代码确定HA固定技术（骨水泥固定[0SR0 * 9]、压配固定[0SR0A]或无限定符[0SR0*Z]）。关于手术入路（例如，前路、前外侧入路、后路）和个体外科医生信息的具体细节不可用，因此未纳入分析。

分析的变量包括术后30天、90天和1年内的医疗并发症（脑血管意外、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、肺炎、急性肾损伤和低血糖事件）和手术部位感染（Surgical Site Infection, SSI）。使用ICD-10-Clinical Modification 诊断代码（J69.0）评估索引住院期间吸入性肺炎的发生率。再就诊评估为1年内的住院再入院（Inpatient Readmissions, IRs）或急诊科就诊（Emergency Department Encounters, EDEs）。分析的植入物并发症包括假体周围骨折、不稳、假体关节感染（Prosthetic Joint Infection, PJI）、无菌性松动、其他植入物并发症（内置假体断裂、脱位、假体周围骨溶解、内置假体关节承重面磨损和其他机械并发症）以及HA术后1年内的髋关节翻修术。个别并发症分别计数，但IRs或EDEs是唯一计数的，无论是否存在多个并发诊断。

统计分析

使用描述性统计描述患者样本的人口统计学和临床特征，连续变量使用均值和标准差，分类变量使用频数和百分比。使用Pearson卡方检验比较具有足够预期计数的分类结局，使用Fisher精确检验比较具有小预期计数的分类结局。使用Wilcoxon秩和检验进行连续变量的成对比较。应用Bonferroni校正控制多重比较的族系误差率。效应大小使用连续变量的秩二列相关^r和分类变量的Cramér V确定。

使用二元逻辑回归模型检查GLP-1RA使用与结局之间的关联，同时调整糖尿病状况、年龄、性别、BMI组、吸烟状况和ECI。对于罕见结局（包括1年植入物并发症、1年内翻修手术和30天死亡率）应用Firth校正。对于IRs或EDEs以及30天医疗并发症使用标准二元逻辑回归。调整相同的协变量，使用负二项回归评估GLP-1RA使用与住院时间（Length of Stay, LOS）之间的关联。P值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用SAS软件9.4版进行。

结果

参与者与描述性数据

确定了291例服用GLP1-RA的T2DM患者，他们因FNF接受了HA。随机选择了300例未服用GLP-1 RA但因FNF接受HA的T2DM患者作为对照。应用排除标准后，499例患者（GLP-1RA组，N = 248；非GLP-1RA组，N = 251）保留进行分析。

在接受HA治疗FNF的T2DM患者中，GLP-1RA组显著更年轻（平均年龄74.9 ± 7.6岁 vs. 78.2 ± 9.4岁，P < 0.001），并且平均BMI更高（28.9 ± 5.9 kg/m² vs. 26.1 ± 5.8 kg/m²，P < 0.001）。性别分布（P = 0.530）或种族组（P = 0.166）未见差异。两个队列的合并症负担相似（ECI 4.5 ± 1.9 vs. 4.5 ± 1.9，P = 0.755），住院时间（P = 0.072）或从受伤到手术的时间（P = 0.945）无显著差异。然而，服用GLP-1RA的患者入院HbA1c水平更高（8.0 ± 2.1% vs. 7.1 ± 1.7%，P < 0.001）。此外，在索引入院期间，GLP-1RA使用者和非使用者之间的吸入性肺炎发生率无显著差异（P = 0.750）。

医疗并发症

术后30天，急性肾损伤（18% vs. 20%，P = 0.614）、低血糖事件（2.4% vs. 2.8%，P = 0.796）和其他测量的并发症发生率在GLP-1RA组和非GLP-1RA组之间无显著差异。在90天时观察到类似结果，脑血管意外（1.6% vs. 1.2%，P = 0.723）、肺栓塞（2.4% vs. 3.2%，P = 0.603）或总医疗并发症（18% vs. 19%，P = 0.776）无显著差异。在1年时，IRs（36% vs. 32%，P = 0.344）和EDEs（17% vs. 14%，P = 0.143）相似，总医疗并发症无差异（27% vs. 29%，P = 0.538）。值得注意的是，GLP-1RA组在1年时出院至临终关怀或死亡率较低（10% vs. 16%，P = 0.039），尽管效应量很小（V = 0.092）。

手术并发症

在30天、90天或1年时，GLP-1RA组和非GLP-1RA组之间的手术并发症发生率无显著差异。具体而言，在所有时间点，SSI、PJI、假体周围骨折、无菌性松动或全因翻修手术均无显著差异（P > 0.05）。

结局回归分析

由于病例数不足无法支持可靠分析，未对30天内SSI（N = 6, 1.2%）和1年内脆性骨折（N = 2, 0.4%）进行回归分析。二元逻辑回归分析显示，在调整潜在混杂因素后，GLP-1RA使用与30天医疗并发症或死亡率的比值比、以及与1年IRs或EDEs、植入物并发症、全因翻修手术或死亡率之间无统计学显著关联。在其他控制变量中，ECI与LOS增加、30天医疗并发症、IRs或EDEs、死亡率增加以及1年死亡率增加相关。

讨论

在这项针对因FNF接受HA的T2DM患者的回顾性横断面研究中，我们观察到服用GLP-1RAs的患者比随机抽样的T2DM非使用者更年轻、BMI更高、基线HbA1c水平更高。尽管存在这些差异，短期和中期结局，包括30天和90天并发症、IRs或EDEs以及死亡率，在组间具有可比性。未调整的分析表明，GLP-1RA使用与1年时出院至临终关怀或死亡率较低相关。然而，这种关联在调整后的模型中未达到显著性。这些发现表明，GLP-1RA使用可能不影响FNF HA后的短期结局。

据我们所知，我们的研究是第一个评估GLP-1RA药物对糖尿病患者因FNF接受HA后结局影响的研究。相比之下，在一些先前对择期THA人群的调查中，GLP-1RA使用与PJIs和IRs或EDEs减少相关。高血糖是公认的术后感染危险因素，GLP-1RAs的降糖特性可能有助于降低这种风险。此外，鉴于观察到GLP-1RA疗法对减肥的益处，这些药物可能减少FNF HA后与BMI相关的并发症。GLP-1RAs的双重代谢和减肥效应可能在总体并发症特征方面提供优势。我们的数据表明，由ECI捕获的合并症负担仍然是这个高风险人群中结局的重要决定因素。

有几个因素可能解释了我们队列中短期并发症影响有限的原因。观察到的GLP-1RA使用者更年轻和BMI更高可能表明存在选择偏倚，即更有积极性的患者或合并症较少的患者被优先启用这些药物以改善长期血糖管理。此外，围术期血糖控制是多因素作用的，受整体T2DM管理、营养状况和手术生理应激的影响。这些因素可能掩盖了GLP-1RA疗法对即时术后结果的孤立效应。GLP-1RAs的抗炎和心脏代谢益处需要更长时间才能变得临床明显，因此可能不像1年或更长时间的指标那样显著影响30天或90天的结局。

尽管HA治疗FNF本身具有高并发症率，但我们的研究结果表明GLP-1RA使用不会加剧这些风险，并可能有助于提高长期生存率。我们观察到的糖尿病队列的死亡率和并发症率与普通人群的报告相当，后者1年死亡率在20%至30%之间，早期并发症率在15%至25%之间。Ekstr?m等人表明，FNF后1年，糖尿病和非糖尿病患者的医疗并发症相似；然而，在2年时，糖尿病患者的医疗并发症显著更高。GLP-1RA使用是否在FNF HA后1年标记点之后产生总体净积极或消极影响尚不清楚。应进行额外的纵向评估以确定GLP-1RAs是否减轻了这种风险，本研究未评估这一点。

在我们的研究中，索引住院期间吸入性肺炎的发生率在GLP-1RA使用者和非使用者之间没有显著差异，表明在紧急髋部骨折手术中与围术期吸入风险没有实质性关联。这些发现与最近报告GLP-1RA使用不增加围术期吸入风险的研究一致。然而，我们的研究缺乏关于GLP-1RA使用时长、麻醉类型、气道管理策略以及提示胃排空延迟的术前症状学信息。这些是2024年美国麻醉医师协会指南中强调的背景因素，该指南建议在低风险患者中手术当天继续使用GLP-1RA。尽管如此，仍需要前瞻性研究来评估GLP-1RAs的围术期管理，特别是在术前药物调整不切实际的紧急手术情况下。

局限性

本回顾性横断面分析的结果应在研究局限性的背景下进行解释。我们的发现仅限于单一医院系统内因FNF接受HA的患者。这些因素可能影响研究结果对其他髋部骨折亚型、手术模式或地理区域的普遍适用性。此外，如果患者在外部医院接受护理，并发症可能被低估。我们的数据依赖于ICD-10和CPT编码，这些编码容易出错或遗漏，可能导致某些结局报告不足。

未控制时间变量，如就诊年份和医院，这可能会引入混杂。然而，为避免过拟合，我们优先调整了临床相关的协变量。此外，收集的队列时间跨度从2016年到2023年。由于GLP-1RA的使用自2023年以来显著增长，更大的当代队列可能更好地描述其效应。

由于数据库限制，无法获得手术入路、麻醉类型和外科医生标识符等程序细节。尽管这些变量对长期结果的影响可能很小，但它们的排除限制了我们评估程序变异性的能力。无法获得术后血糖控制措施、GLP-1RA恢复使用的时间、透析患者或深静脉血栓预防方案的信息，限制了对这些围术期因素的评估。尽管部分患者可获得HgbA1c值，但不足以纳入多变量模型。然而，对BMI和ECI的调整为了解潜在代谢负担提供了部分替代指标。

尽管使用Firth逻辑回归来减轻小样本偏倚，但一些残余偏倚可能仍然存在。医疗和植入物并发症被汇总为一个结局，限制了粒度。由于发生率低，未对SSI进行回归分析，对这些罕见结局应谨慎解释。

关于统计功效，我们没有进行事后功效分析，这在统计文献中通常不鼓励，因为它们与观察到的P值冗余且可能产生误导。功效计算最好在研究计划之前进行。鉴于这是一项回顾性观察研究，我们的样本量由可用的合格患者数量决定，使得功效规划不适用。我们强调效应大小和置信区间，以确保有效解释，而不是仅仅依赖统计学显著性。

未来研究

未来的研究应侧重于评估GLP-1RAs对髋部骨折手术后短期和长期结局影响的前瞻性或随机试验。纳入标准化的衰弱测量、炎症生物标志物和更精细的血糖控制指标可能有助于阐明GLP-1RAs影响手术恢复的机制。更广泛、多中心的研究，具有足够的效力来评估医疗和手术并发症、功能恢复和生活质量，将进一步阐明GLP-1RAs在骨科人群中的作用。

总结

在因FNF接受HA时使用GLP-1RA的T2DM患者，未发现其30天医疗并发症、IRs或EDEs、较长LOS、1年植入物失败、翻修手术或死亡率的风险有统计学显著增加。ECI仍然与HA术后不良结局风险增加相关。