低分子肝素对多囊卵巢综合征女性早期妊娠丢失的影响

《Maternal-Fetal Medicine》：Effects of Low Molecular Weight Heparin on Early Pregnancy Loss in Women With Polycystic Ovary Syndrome

PCOS患者早孕期间使用低分子肝素可显著降低妊娠丢失率，回顾性研究显示LMWH组5.3% vs 对照组26.5%（P=0.006），Kaplan-Meier分析支持其早期保护作用。

　　这项研究聚焦于多囊卵巢综合征（PCOS）女性在早孕期接受低分子量肝素（LMWH）治疗对早期妊娠丢失（EPL）率的影响。PCOS是一种常见的内分泌疾病，主要影响育龄女性的生殖健康，其特征包括功能性雄激素过多、排卵功能障碍、多囊卵巢形态以及月经紊乱和代谢异常。研究发现，PCOS女性的早期妊娠丢失率显著高于普通人群，且可能达到30%至50%的范围。因此，探索有效的干预措施以改善这些女性的妊娠结局具有重要意义。

### 早期妊娠丢失与PCOS的关系

早期妊娠丢失通常指妊娠12周以内发生的自然流产。研究表明，PCOS女性在早孕期面临更高的妊娠丢失风险，这与她们的凝血和纤溶系统功能异常密切相关。PCOS患者常表现出促凝血状态，这种状态可能导致子宫内膜局部血流异常，从而影响胚胎着床和发育。因此，改善这种促凝血状态可能有助于提高妊娠成功率并降低早期妊娠丢失的风险。

LMWH作为一种常用的抗凝血药物，不仅具有抗凝血作用，还能够调节血管内皮细胞功能，改善胎盘微循环，并促进胎儿的正常发育。因此，LMWH在治疗反复流产（RPL）和生殖系统疾病方面已被广泛应用。然而，其在PCOS患者早孕期预防妊娠丢失的具体效果尚未得到充分研究。

### 研究设计与方法

本研究是一项回顾性、非随机的临床观察研究，研究对象为2019年6月至2022年3月期间，在广州妇女儿童医疗中心妇科内分泌科就诊并成功怀孕的PCOS女性。所有患者均接受标准的孕前护理，包括使用联合口服避孕药调整月经周期并降低雄激素水平。对于肥胖或存在胰岛素抵抗的患者，还会在怀孕前使用每日2.5毫克的二甲双胍。此外，患者还被建议通过饮食控制和增加运动来减轻体重。研究将患者分为两组：一组接受标准治疗，另一组在标准治疗基础上加用LMWH。所有患者的临床数据和血液样本被收集，以评估其激素水平、血脂情况和身体指标。

研究团队采用了多种统计分析方法，包括双尾独立样本t检验、曼-惠特尼U检验、卡方检验以及Kaplan-Meier生存分析，以评估LMWH治疗对妊娠结局的影响。统计显著性标准设定为P值小于0.050。

### 研究结果

研究共纳入140名符合条件的PCOS女性，其中38人接受了LMWH治疗，102人未接受该治疗。结果显示，LMWH组的早期妊娠丢失率为5.3%（2例），而对照组的早期妊娠丢失率为26.5%（27例），两者差异具有统计学意义（χ2 = 7.582，P = 0.006，OR = 0.154，95% CI: 0.035-0.685）。这表明，LMWH治疗可能对降低PCOS女性的早期妊娠丢失风险具有积极作用。

此外，研究还发现，LMWH组与对照组在年龄、PCOS亚型、总胆固醇和高密度脂蛋白水平等方面存在显著差异。LMWH组的平均年龄较高，且总胆固醇和高密度脂蛋白水平也较高。然而，在其他临床参数如孕前体重指数（BMI）、基础代谢率、内脏脂肪分布、体脂百分比和腰臀比等方面，两组之间没有显著差异。这说明LMWH的使用可能对某些代谢指标产生影响，但对整体体重和代谢状态的改变并不显著。

在后续的随访中，研究人员观察到，LMWH组的妊娠成功率显著高于对照组。在早孕期（12周内），LMWH组的妊娠存活率高于对照组（Log Rank (Mantel-Cox) χ2 = 4.144，P = 0.040）。而在第二和第三孕期，两组的妊娠结局趋于稳定，且LMWH并未对孕周、分娩方式、分娩出血量、新生儿体重或性别产生明显影响。这表明，LMWH主要在早孕期发挥积极作用，对后续的妊娠过程影响较小。

### 讨论与分析

PCOS不仅影响女性的生育能力，还显著增加早期妊娠丢失的风险。这种风险主要源于PCOS患者体内异常的凝血和纤溶系统，导致子宫内膜局部血流异常，从而影响胚胎的着床和发育。因此，改善这种促凝血状态可能是降低早期妊娠丢失的关键。

研究结果表明，LMWH在早孕期对PCOS患者的妊娠结局有积极影响，这可能与其调节血脂代谢、改善微循环和抗炎作用有关。值得注意的是，LMWH组的总胆固醇和高密度脂蛋白水平高于对照组，这可能与LMWH的抗凝血作用有关，进而改善PCOS患者的凝血功能，降低妊娠丢失的风险。此外，LMWH组的妊娠丢失率显著低于对照组，这一结果为PCOS患者在早孕期使用LMWH作为辅助治疗提供了依据。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究采用的是回顾性设计，而非前瞻性随机对照试验，这可能影响结果的可靠性。其次，样本量相对较小，且患者特征存在一定的差异，这些因素可能对研究结果产生影响。再次，研究未探讨LMWH治疗对PCOS患者妊娠结局的具体作用机制，也未对流产胎儿进行染色体分析，这可能限制了对妊娠丢失类型的深入了解。最后，由于患者是根据自身意愿选择是否接受LMWH治疗，因此可能存在选择偏差，影响研究的客观性。

### 未来研究方向

尽管本研究提供了LMWH可能降低PCOS患者早期妊娠丢失率的初步证据，但仍需进一步的随机对照试验来验证这一结论。此外，研究还指出，不同PCOS亚型的患者可能对LMWH治疗的反应存在差异，因此未来需要更大的临床队列研究，以评估LMWH在不同类型PCOS患者中的具体效果。同时，深入研究LMWH的分子机制及其对妊娠结局的长期影响，将有助于更好地理解其作用原理，并为临床应用提供更坚实的理论基础。

综上所述，本研究为PCOS患者在早孕期使用LMWH以改善妊娠结局提供了初步证据，但仍需更多的研究来验证其有效性并探索其作用机制。对于PCOS患者而言，早孕期的干预措施可能在提高妊娠成功率方面发挥重要作用，而LMWH作为一种安全且有效的抗凝血药物，值得进一步关注和研究。