由于SPIN4突变导致胎儿生长过大的罕见粘合蛋白表型的临床观察

《Maternal-Fetal Medicine》：Clinical Observation of a Rare Binder Phenotype With Fetal Overgrowth Due to a SPIN4 Mutation

Lui-Jee-Baron综合征首例孕前诊断病例，SPIN4基因X连锁隐性frameshift突变（c.648_649delTG）致胎儿面部中部发育不良及出生后持续巨大儿，神经发育正常。该病例扩展了LJBS表型谱，证实SPIN4作为表观遗传读取器调控生长的作用。

　　

大于胎龄（LGA）的婴儿——定义为出生体重超过第97百分位的婴儿——约占所有新生儿的3%。LGA的遗传基础越来越受到重视，在一些罕见综合征中发现了相关关联，例如Pallister-Killian综合征和Beckwith-Wiedemann综合征。这些疾病通常表现为胎儿期和/或儿童期的全身或局部过度生长，常伴有身材高大、内脏肿大和巨颅症。1

< p>表观遗传失调已被确定为这些过度生长综合征发病机制的关键因素，它会影响调控细胞增殖和染色质重塑的基因。1 Spindlin家族成员4（SPIN4）属于SPIN/SSTY家族，作为表观遗传读取器，已知在小鼠和人类中都会抑制体细胞生长。SPIN4的功能丧失突变会导致Wnt信号活性增强，从而引发体细胞过度生长。2 < p>我们报告了一例携带SPIN4基因突变的胎儿的罕见病例，这是首次在产前诊断出的病例，也是文献中仅有的第二例。该临床观察获得了新德里VMMC & Safdarjung医院机构伦理委员会的批准。我们从患者家属处获得了发表本报告及相关临床图像的书面知情同意。 < p>这名36岁的孕妇，已生育1个孩子，有过2次流产经历（G4P1L1A2），属于亚洲印度族群，通过非近亲婚姻怀孕。她在妊娠22周时通过超声检查发现胎儿中面部发育不全。妊娠早期的颈项透明层测量和胎儿心脏超声检查均无异常；然而，未进行生化异常染色体筛查。这对夫妇没有中面部发育不全的临床表现或相关病史。他们的第一个孩子神经发育正常。 < p>根据母亲年龄，21三体综合征的先验风险为1/205。3 三代家系调查显示，患者的舅舅和兄弟姐妹都身材高大（见补充图S1，https://links.lww.com/MFM/A92）。在经过产前遗传咨询后，这对夫妇同意进行羊水核型分析、染色体微阵列分析和全外显子组测序（WES）。 < p>核型分析和染色体微阵列分析结果正常，未发现致病性拷贝数变异。WES检测到SPIN4基因（Tudor结构域）外显子1中存在一个可能的致病性X连锁半合子移码变异c.648_649delTG，导致氨基酸替换为p.Gly217fs*16（见补充表1，https://links.lww.com/MFM/A92）。 < p>测序使用下一代测序平台进行了大约30 Mb的人类外显子组测序，覆盖了约99%的共识编码序列和RefSeq区域，平均深度为80–100X，超过90%的碱基在20×深度下得到覆盖。该变异的深度为23×。测序过程遵循了GATK最佳实践，包括重复读段去除、碱基质量重新校准以及通过DRAGEN BIO-IT平台（v4.2.4）进行基于插入缺失的序列对齐。变异注释参考了多个数据库，包括Online Mendelian Inheritance in Man、Genome-wide association studies、The Genome Aggregation Database和1000 Genomes。 < p>Sanger测序证实了该变异的遗传分离：母亲为杂合子携带者，而年长的兄弟姐妹为半合子患者（见补充图S2和S3，https://links.lww.com/MFM/A92）。该兄弟姐妹8岁时骨龄为9–11岁（见补充图S4，https://links.lww.com/MFM/A92），身高147厘米（超过第97百分位4），神经发育正常，学习成绩中等。父母双方的身高均为183厘米。 < p>每3–4周进行一次的生长扫描显示胎儿体重始终超过第97百分位（见补充图5A–H，https://links.lww.com/MFM/A92）。未发现肝脾肿大或点状软骨发育不良的迹象。该妊娠由一个多学科团队管理，包括母胎医学专家、临床遗传学家和新生儿科医生，在一个拥有三级新生儿重症监护病房的三级医疗机构进行（见补充图S6，https://links.lww.com/MFM/A92）。 < p>妊娠38周+5天时，患者自然分娩，产下一名体重4.0公斤（第97百分位）的男婴，Apgar评分在正常范围内。婴儿头围为35厘米（第90–95百分位），身长为52.5厘米（第97百分位）。5 新生儿面部平坦，没有其他畸形特征。 < p>6个月大时，婴儿达到了适当的发育里程碑，喂养情况良好。根据世界卫生组织的生长标准，他的身高（73厘米）和体重（10公斤）仍超过第97百分位。6 由于地理限制，无法进行骨骼检查和腹部超声检查。 < p>Lui-Jee-Baron综合征（LJBS）是一种罕见的过度生长疾病，可在产前出现，其特征是细胞过度增殖、身材高大、巨颅症和独特的面部特征。在本例中，胎儿中面部发育不全——这一特征与自身免疫疾病、维生素K缺乏以及Keutel综合征和点状软骨发育不良等单基因综合征有关——是最初的临床指标。7,8 < p>与之前由表观遗传写入因子突变引起的过度生长综合征不同，9 LJBS是由表观遗传读取因子SPIN4的突变引起的。在Lui等人的开创性研究中2，发现一名身材高大的男性患者携带SPIN4的半合子移码变异。功能分析显示，野生型SPIN4能够结合修饰后的组蛋白H3，增强经典的Wnt信号通路，并抑制细胞增殖。相比之下，缺乏两个Tudor结构域的突变SPIN4蛋白无法执行这些功能，从而导致体细胞过度生长。同一变异还与结直肠癌和鼻咽癌有关，表明其在肿瘤发生中的潜在作用。9 < p>我们病例中观察到的胎儿巨大体型支持了SPIN4在生长调节中的作用。值得注意的是，尽管存在过度生长，但本病例和Lui等人描述的病例2的患者的神经发育均正常，这表明智力障碍可能并非LJBS的必然特征。 < p>我们与患者家属讨论了这一发现的生殖影响，包括男性后代有50%的复发风险。随着对该疾病自然史的进一步了解，未来妊娠可以考虑进行携带者筛查和植入前遗传检测。与Lui等人的研究结果一致2，本病例中的半合子男性患者的表型预计会比杂合子母亲更为明显。 < p>在异常扫描中发现中面部发育不全和产前过度生长，以及可能的致病性SPIN4变异，强调了在类似病例中进行全面遗传评估的重要性。据我们所知，这是首例在产前诊断出的Lui-Jee-Baron综合征病例，扩展了该综合征的表型和诊断范围。 < p>本案例强调了先进基因组技术、多学科产前护理和长期随访在管理罕见过度生长综合征中的价值。需要进一步研究以明确SPIN4相关疾病的完整表型谱和自然史，这可能为未来的治疗策略提供方向。 < h2>致谢 < p>我们衷心感谢我们的临床研究人员Shweta Saini和Alina Khan在整个研究过程中对患者招募、数据收集和临床护理所做的贡献。 < h2>资助 < p>无。 < h2>利益冲突 < p>无。 < h2>数据可用性 < p>本研究中生成和/或分析的数据集可应要求向相应作者索取。