综述：中性粒细胞在器官移植排斥中作用的研究进展

《Frontiers in Immunology》：Advances in research on the role of neutrophils in organ transplant rejection

本综述系统阐述了中性粒细胞在器官移植排斥中的双重角色，不仅通过释放NETs（中性粒细胞胞外诱捕网）和活性氧（ROS）直接损伤移植物，还通过与T细胞、B细胞等免疫细胞的相互作用调控适应性免疫。文章深入探讨了中性粒细胞功能异质性（如N1/N2亚型）、关键靶点（如CXCR2、PAD4）及相关通路（如STING、NF-κB），为靶向中性粒细胞的免疫抑制策略提供了新视角。

　　

1 Introduction

器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效手段，但移植后排斥反应仍是影响移植物存活的主要挑战。传统研究集中于适应性免疫，而中性粒细胞作为先天免疫的核心成员，其作用日益受到重视。中性粒细胞不仅是免疫应答的快速反应者，通过释放炎症介质和形成NETs参与排斥反应，还能与T细胞、树突状细胞等相互作用，在移植物免疫损伤与耐受中扮演复杂角色。研究表明，中性粒细胞在急性排斥中可能起促进作用，而在特定条件下或参与免疫耐受调节，这种功能双重性为开发靶向疗法提供了理论依据。

2 Immunological mechanisms of neutrophil action in organ transplant rejection

2.1 Mechanisms of neutrophil recruitment and activation

移植后，中性粒细胞通过IL-17、补体C3等炎症因子被招募至移植物局部。CXCL2等趋化因子引导其迁移，而转录因子NFATc3则调控中性粒细胞的黏附、迁移及脱颗粒过程。NFATc3的激活可促进中性粒细胞与内皮细胞结合，加剧局部炎症反应，从而影响移植物长期存活。

2.2 Mechanisms of neutrophil-mediated tissue injury

中性粒细胞通过多重机制直接损伤移植物：释放活性氧（ROS）攻击细胞膜和DNA；分泌弹性蛋白酶等降解细胞外基质；形成NETs（由DNA和抗菌蛋白构成）直接黏附于移植物细胞，导致细胞死亡。在肺移植和肾移植模型中，上述机制与急性排斥的严重程度密切相关。

3 Interactions between neutrophils and other immune cells

3.1 Neutrophils and adaptive immune cells

中性粒细胞通过抗原提呈（如高表达MHC-II分子）、分泌CXCL9/CXCL10等趋化因子招募T细胞，并诱导CD4⁺ T细胞分化为Th17等促炎亚群。在抗体介导的排斥（AMR）中，中性粒细胞高表达BAFF/APRIL，通过与B细胞表面受体（BAFF-R/TACI）结合，促进浆细胞分化和供体特异性抗体（DSA）产生。此外，中性粒细胞来源的IL-12、IL-23可增强CD8⁺ T细胞毒性，形成炎症放大环路。

3.2 Neutrophils and innate immune cells

NETs可极化巨噬细胞向M1表型转化，促进炎症反馈；而中性粒细胞线粒体DNA（mtDNA）通过STING通路激活树突状细胞，增强其抗原提呈能力。在移植物微环境中，中性粒细胞与巨噬细胞、树突状细胞的交叉对话是连接先天与适应性免疫的关键环节。

4 Role of NETs in rejection

4.1 Mechanisms ofNET formation

NETs形成存在“自杀性”和“存活性”两种方式：前者由PMA等强刺激触发，依赖NADPH氧化酶产生活性氧（ROS）及PAD4介导的染色质解凝，最终导致细胞裂解；后者则由LPS或血小板激活，通过囊泡释放DNA，中性粒细胞保持活性和功能。在移植缺血再灌注损伤中，TLR信号通路激活是NET生成的重要诱因。

4.2 Impact of NETs on grafts

NETs通过激活补体系统、促进血小板聚集（依赖vWF/P-选择素）及铁代谢紊乱（ERK1/2通路参与）等途径加重移植物损伤。在肝、肾移植临床样本中，NET水平与排斥程度呈正相关。值得注意的是，NETs的清除障碍（如DNase I活性受抑）会导致其持续存在，加剧慢性炎症。

4.3 Impact of NETs on acute and chronic rejection

在急性排斥中，NETs快速形成并直接参与组织损伤；而在慢性排斥中，NETs可能通过促进纤维化（如胆道闭锁模型中的IL-17上调）介导长期功能丧失。两者机制差异提示需针对排斥类型制定个性化干预策略。

4.4 NETs as potential therapeutic targets

靶向NETs的策略包括抑制其形成（如用细胞因子吸附技术）或促进降解（如调控GPX3表达）。在动物模型中，CXCR2拮抗剂navarixin可减少中性粒细胞浸润，而BCL-2抑制剂ABT-737能诱导中性粒细胞凋亡，从而减轻缺血再灌注损伤。

5 Neutrophil functional heterogeneity and its precise regulation

中性粒细胞具有显著功能异质性：CD49d⁺亚群可促进组织修复，而OLFM4⁺或高密度中性粒细胞（HDNs）则倾向于介导损伤。微环境信号（如LPS/IFN-γ诱导N1促炎表型，TGF-β/IL-4诱导N2抗炎表型）驱动其极化，这为精准免疫调控提供了可能。

6 Safety and efficacy evaluation of neutrophil-targeted therapies

靶向中性粒细胞的疗法（如单抗、小分子抑制剂）虽能缓解排斥，但可能增加感染风险。未来需平衡免疫抑制与感染控制，并探索个体化治疗方案及生物标志物监测。

7 Conclusion

中性粒细胞在移植排斥中兼具保护与损伤双重作用，其功能异质性及NETs的核心角色为临床干预提供了新靶点。通过单细胞测序等技术解析中性粒细胞亚群功能，将推动精准免疫治疗策略的发展，最终提升移植预后。