综述：非布司他治疗伴有高尿酸血症的糖尿病肾病的疗效评估：一项随机对照试验的系统性回顾和荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Evaluation of febuxostat in treating diabetic kidney disease with hyperuricemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

糖尿病肾病合并高尿酸血症的肾功能改善及安全性Meta分析。该研究系统评估了17项随机对照试验（共1300例患者），发现非布司他显著提高总有效率（RR=1.24，95%CI 1.17-1.32），降低血清尿酸（MD=-64.31）、尿白蛋白/肌酐比（MD=-72.08）、血肌酐（MD=-19.24）、尿素氮（MD=-2.21），并提升eGFR（MD=11.51）。安全性良好，不良反应发生率低于对照组（RR=0.33）。

　　糖尿病肾病（DKD）与高尿酸血症（HUA）的联合存在一种恶性循环的病理状态，其中糖尿病的微血管并发症会对肾脏造成影响，并与持续的高尿酸水平相互作用。这种状况显著加速了肾功能衰竭的进展，并提高了全因死亡率。因此，寻找有效的治疗策略，尤其是能够同时改善肾功能和尿酸水平的药物，成为临床医学领域的重要课题。febuxostat作为一种选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，因其在降低尿酸水平方面的强效性和在肾功能受损患者中较好的耐受性，已逐渐在临床中得到应用。尤其在亚洲人群中，相较于传统药物如别嘌醇，febuxostat表现出更低的过敏反应风险，这使其在特定患者群体中的使用更具优势。

随着对DKD与HUA联合病理机制的深入研究，越来越多的临床和基础研究表明，高尿酸血症在DKD的发生和发展过程中扮演了关键角色。尿酸不仅与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关，而且作为重要的内源性“损伤相关分子模式”（DAMP），其升高可引发肾小管上皮细胞损伤，激活肾脏内的肾素-血管紧张素系统（RAS），促进氧化应激和促炎因子（如IL-1β、TNF-α）的释放，从而加剧肾脏炎症浸润和组织纤维化。因此，有效干预HUA，不仅可以改善尿酸水平，还可能延缓DKD的进展，降低终末期肾病（ESRD）和心血管并发症的风险。

febuxostat通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的生成，从而有效降低血清尿酸（SUA）水平。此外，它还可能具有抗炎、抗氧化和改善内皮功能的作用。在一些临床研究中，观察到febuxostat能够减缓肾功能的下降速度，并减少蛋白尿，提示其可能具有肾脏保护作用。然而，由于目前的临床证据主要来源于个体随机对照试验（RCTs），且研究结果并不完全一致，因此需要通过系统综述和荟萃分析的方式，对现有研究进行整合和定量分析，以提供更全面、客观的疗效和安全性评估，从而为优化临床用药方案提供循证依据。

本研究通过严格遵循PICOS原则，系统检索了截至2025年6月26日的PubMed、Medline、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国国家知识基础设施（CNKI）、中国科学引文数据库（VIP）和万方数据库中的相关RCTs。最终纳入了17项研究，共计1300名患者，其中治疗组647人，对照组653人。所有纳入研究均采用febuxostat作为干预药物，并在常规基础治疗的基础上进行治疗。对照组则仅接受常规基础治疗，治疗周期均为6个月。通过使用RevMan 5.4软件进行统计分析，研究对多个关键指标进行了综合评估，包括总有效率、不良反应发生率、SUA、尿蛋白/肌酐比值（UACR）、血清肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR）以及血尿素氮（BUN）等。

研究结果显示，febuxostat治疗组的总体有效率显著高于对照组（RR=1.24，95%CI: 1.17–1.32；Z=7.17，P<0.001）。此外，febuxostat在降低SUA、UACR、Scr和BUN水平方面表现出显著效果，并能有效提升eGFR。这些结果表明，febuxostat在治疗DKD合并HUA的患者中具有较高的临床有效性和良好的安全性。具体而言，SUA水平的降低幅度达到-64.31（95%CI: -68.71, -59.91），UACR的降低幅度为-72.08（95%CI: -78.20, -65.96），Scr的降低幅度为-19.24（95%CI: -20.87, -17.61），而eGFR则提高了11.51（95%CI: 9.38, 13.64）。BUN的降低幅度为-2.21（95%CI: -2.26, -2.16）。这些结果均具有统计学意义（P<0.00001），进一步支持了febuxostat在改善肾功能方面的潜力。

在对异质性进行分析时，发现不同研究之间存在一定的差异，尤其是在SUA和UACR的评估中，异质性较高（I2分别为80%和83%），但通过敏感性分析，排除了部分具有显著异质性影响的研究后，异质性显著降低，使得后续分析更具可靠性。对于Scr和BUN，异质性较低，I2分别为64%和0%，表明这些指标的评估结果在不同研究中较为一致。对于eGFR，异质性更低，I2仅为30%，说明其评估结果具有较高的稳定性。此外，研究还对文献的偏倚风险进行了评估，结果显示大多数研究的偏倚风险较低，仅少数研究在某些方面存在不确定因素。通过使用Cochrane风险偏倚2.0工具，研究者对纳入研究的随机序列生成、分配隐藏、盲法实施、结果评估的盲法、数据完整性、选择性报告以及其他潜在偏倚进行了系统评估。结果表明，纳入研究的总体偏倚风险较低，有助于提高分析结果的可信度。

为了进一步验证研究结果的可靠性，研究还对发表偏倚进行了评估。通过绘制漏斗图，观察其对称性，发现纳入研究在各个指标上均表现出良好的对称性，表明该研究未受到显著的发表偏倚影响。对于SUA、UACR、Scr和BUN等连续变量，以及总体有效率和不良反应发生率等二分类变量，研究均采用了相应的统计方法进行分析。对于二分类变量，使用了风险比（RR）及其95%置信区间（CI）进行评估；而对于连续变量，则采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）进行分析，具体取决于各研究测量指标的一致性。

此外，研究还对不良反应的发生率进行了评估。结果显示，febuxostat治疗组的不良反应发生率显著低于对照组（RR=0.33，95%CI: 0.19–0.58；Z=23.09，P<0.00001）。不良反应主要包括皮疹、腹泻、发热、肾功能异常和肝功能异常等。尽管部分研究提到可能的副作用，但整体来看，febuxostat的不良反应发生率较低，且多数不良反应程度较轻，未对患者造成严重危害。这一结果表明，febuxostat在治疗DKD合并HUA的患者中具有良好的安全性。

在讨论部分，研究进一步探讨了febuxostat在治疗DKD合并HUA患者中的潜在作用机制。尿酸的升高不仅与胰岛素抵抗和代谢综合征有关，还可能通过促进氧化应激、炎症反应和肾小管上皮细胞损伤，加速DKD的进展。而febuxostat通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从源头上减少尿酸的生成，从而减轻肾脏负担。此外，其抗炎、抗氧化和改善内皮功能的作用，可能进一步延缓肾功能的恶化，减少蛋白尿，并改善肾小球滤过率。这些机制共同作用，使得febuxostat在治疗DKD合并HUA患者中展现出显著的肾脏保护效果。

研究还指出，尽管febuxostat在降低尿酸和改善肾功能方面表现出良好的效果，但其在特定患者群体中的应用仍需进一步验证。例如，对于伴有心力衰竭的患者，febuxostat可能带来潜在的风险，因此需要根据患者的具体情况（如是否合并心力衰竭）进行个体化用药评估。此外，不同剂量的febuxostat对尿酸水平和肾功能的影响也存在差异，最新的证据表明，低剂量febuxostat不仅能够有效降低尿酸水平，还能改善血管功能，同时保持较好的安全性。因此，未来的研究应更加关注不同剂量对疗效和安全性的影响，以及其在特定患者群体中的应用价值。

尽管本研究提供了重要的循证支持，但仍存在一定的局限性。首先，纳入研究的样本量相对较小，部分研究的质量可能不够高，这可能会影响结果的准确性和可靠性。其次，研究的随访时间相对较短，可能无法全面评估febuxostat在长期治疗中的疗效和安全性，特别是对心血管事件等长期结局的影响。此外，由于研究数据来源于已发表的文献，可能存在一定的发表偏倚，因此需要进一步探索未发表的研究，以获得更全面的证据。最后，不同研究中患者的基线特征、治疗方案和评估指标存在差异，这可能影响结果的一致性，因此未来的研究应更加关注这些因素的标准化，以提高结果的可比性和适用性。

综上所述，febuxostat在治疗DKD合并HUA患者中展现出显著的临床有效性和良好的安全性。它不仅能有效降低尿酸水平，还能改善肾功能指标，如eGFR、Scr和BUN，并减少蛋白尿，从而延缓肾功能的恶化。然而，为了更全面地评估其长期疗效和安全性，仍需开展更大规模、更高质量的临床研究，特别是针对终末期肾病患者的研究，以进一步巩固其在临床实践中的应用价值。此外，未来的研究还应关注不同患者群体（如是否合并心力衰竭）对药物反应的差异，以及不同剂量对疗效和安全性的影响，从而为临床提供更精准的用药建议。