综述：立体定向体部放疗（SBRT）在寡转移性卵巢癌（OMOC）中的应用：临床结局和毒性特征的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：Stereotactic body radiotherapy (SBRT) in oligometastatic ovarian cancer (OMOC): a systematic review and meta-analysis of clinical outcomes and toxicity profiles

本综述系统评价了立体定向体部放疗（SBRT）在寡转移性卵巢癌（OMOC）中的疗效与安全性。分析表明，SBRT对经选择的OMOC患者（病灶通常≤5个）具有优异的局部控制率（1年LC达93%）、可观的生存获益（中位PFS 12.9个月，中位OS 36.7个月）且≥3级毒性发生率低（4.6%），支持其作为多学科管理中有价值的局部治疗选择，尤其适用于系统治疗间歇期或PARP抑制剂维持治疗期间的寡进展疾病控制。

　　

引言

卵巢癌（OC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，其高死亡率主要归因于诊断时多为晚期以及标准治疗后频繁出现复发或耐药。尽管手术技术和系统治疗（特别是抗血管生成治疗、铂类化疗和PARP抑制剂）的进步改善了短期结局，但许多患者的长期预后，尤其是在复发后，仍然较差。在此背景下，局部治疗在特定患者（尤其是转移负荷有限者）中的潜在作用日益受到关注。寡转移性疾病（OMD）概念由Hellman和Weichselbaum于1995年提出，描述了介于局限性和广泛播散性癌症之间的中间状态。它在生物学上具有独特性，可能适用于以治愈为目标的局部治疗。虽然这一范式已在非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌等多种实体瘤中得到越来越多的认可，但在卵巢癌中仍缺乏明确的定义和充分的研究。主要挑战之一在于缺乏寡转移性卵巢癌（OMOC）的标准或普遍接受的定义。现有文献中，被视为“寡转移”的最大病灶数量从3个到5个不等，且在解剖部位、病灶大小、既往治疗和无病间期方面的标准不一致。这种异质性阻碍了跨研究比较，并凸显了对更结构化临床框架的需求。尽管如此，越来越多的证据表明，一部分OMOC患者，特别是那些对铂类药物敏感或在系统控制下出现寡进展病灶的患者，可能从局部治疗中获得显著益处。立体定向体部放疗（SBRT）已成为可用治疗方式中一个有吸引力的选择。SBRT能够在有限分次内投照高剂量、高度适形的放疗，在最大化杀瘤效应的同时，最大限度地减少对邻近健康组织的毒性。该技术非常适合小体积病灶，并已在其他寡转移背景下显示出令人信服的结局。近年来，寡进展概念在包括卵巢癌在内的转移性疾病管理中受到越来越多的关注。寡进展是指临床场景中，有限数量的转移灶（通常定义为≤3-5个）出现进展，而其余病灶在系统治疗下保持稳定。在这种情况下，尤其是SBRT等局部消融策略可用于靶向进展的病灶，可能延迟更换系统治疗的需要，并延长治疗免费间歇期。SBRT在寡进展场景中的应用与其在控制小体积疾病方面的精确性和有效性相契合，进一步拓展了其潜在的临床作用。尽管一些回顾性系列研究报告了SBRT在OMOC中令人鼓舞的局部控制和生存结局，但证据仍然零散，SBRT的临床作用尚待明确。

材料与方法

本研究已在PROSPERO注册（ID: CRD420251161822）。通过系统检索PubMed、Embase、Scopus和Cochrane图书馆截至2025年3月的文献，采用预定义的PICOS框架制定纳入标准。纳入评估SBRT（单独使用或与PARPi、化疗或手术后/联合使用）在OMOC患者（转移灶数量有限，通常≤5个）中疗效和安全性的随机对照试验、前瞻性或回顾性队列研究。排除病例报告、病例系列、综述和评论。研究筛选遵循PRISMA指南，由两名评审员独立进行。数据提取采用标准化模板，关注局部控制（LC）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性（按CTCAE标准分级）。鉴于证据的观察性性质和各研究间的异质性，数据合成采用随机效应模型进行描述性汇总分析。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的偏倚风险。

结果

纳入研究特征与主要发现

最终纳入8项研究（共594例患者），均为2020年至2025年间发表，除一项为前瞻性观察性队列外，其余均为回顾性研究。OMOC定义大多为≤5个转移灶，部分研究（尤其在维持治疗或寡进展背景下）采用更严格标准（≤3个）。SBRT主要用于既往接受过≥2线系统治疗的复发OC患者（包括铂敏感和铂耐药），常在系统治疗免费间歇期或PARPi维持治疗期间实施，以控制所有可测量病灶。未纳入联合手术的研究。SBRT通常采用现代图像引导技术和大分割方案（如24–30 Gy/3–5次）。

SBRT疗效与临床结局

SBRT显示出优异的局部控制：1年LC率为86.7%–94.4%，2年LC率为60.9%–88.9%。中位PFS（mPFS）范围为7.4至15.0个月（汇总mPFS为12.9个月），中位OS（mOS）范围为21.0至43.0个月（汇总mOS为36.7个月）。完全缓解（CR）、计划靶体积（PTV）较小（≤18 cm³）以及生物有效剂量（BED_α/β=10）> 70 Gy与更长的LC相关。多数失败为远处复发，凸显了SBRT强大的病灶水平控制能力。

安全性结局

SBRT耐受性良好。≥3级毒性发生率低（0%–6.1%，汇总发生率为4.6%），无治疗相关死亡报告。最常见的不良事件为疲劳和腹痛/胃肠道不适，通常轻微且短暂。即使在PARPi等持续系统治疗期间实施SBRT，也未出现治疗中断或不良事件加剧。

偏倚风险评估

纳入研究中，两项为低偏倚风险，五项为中等偏倚风险，一项为高偏倚风险。研究质量与现有观察性数据的性质基本一致。

荟萃分析结果

对四项研究的定量合成显示，汇总1年LC率为93%（95% CI: 89%–95%），无异质性（I2 = 0%）。汇总mPFS为12.9个月（95% CI: 11.1–14.9），存在中度异质性（I2 = 60.1%）。汇总mOS为36.7个月（95% CI: 30.2–44.3），存在显著异质性（I2 = 93%）。汇总≥3级毒性发生率为5%（95% CI, 3%–7%），无异质性（I2 = 0%）。

讨论

寡转移性卵巢癌：定义问题

解读SBRT用于OMOC的文献面临的一个基本挑战是缺乏标准化的寡转移疾病定义。本综述中多数研究采用≤5个转移灶的阈值，部分应用更严格标准，这反映了寡转移概念正从单纯的数量截断值演变为一个生物学上独特的状态。另一个关键考虑因素是用于检测和量化转移灶的影像学模式。虽然计算机断层扫描（CT）是卵巢癌反应评估的基础，但一些研究联合使用FDG-PET或PET/CT来完善资格标准并评估代谢反应。鉴于PET在检测小体积或代谢活跃疾病方面具有更高的敏感性和特异性，其使用可能发现CT上未见的额外病灶，从而可能将患者从寡转移状态重新分类为多转移状态。这对治疗计划、患者选择和研究的可比性具有重要影响，强调了未来前瞻性试验中需要标准化成像协议。新兴数据表明，肿瘤组织学、基因组图谱、免疫微环境以及转移扩散时间（同步性与异时性）等因素都可能影响预后和治疗反应。

SBRT与局部控制

尽管存在定义上的挑战，但在精心选择的OMOC患者中观察到的持续良好结果，强化了将有限转移疾病作为一个独特且可操作的治疗机会的临床效用。本综述纳入的所有研究中，SBRT作为一种高效且耐受性良好的局部治疗策略出现，即使在经过大量预处理的人群中也实现了持久的局部控制和令人鼓舞的生存结局。本分析中观察到的LC率与其他肿瘤类型（如前列腺癌、肺癌和结直肠癌）的大型寡转移疾病系列报告的结果一致，在这些肿瘤中，SBRT显示的1年LC率在80%至95%之间。值得注意的是，OMOC中的SBRT结局似乎优于其他妇科恶性肿瘤（如宫颈癌）的报告结果。这些比较凸显了卵巢转移灶潜在的放射敏感性，并强化了SBRT作为能够实现稳健局部控制的治疗方式的作用。此外，一些研究中的反应结局与生物有效剂量（BED）相关，接受BED ≥70 Gy治疗的病灶显示出更高的CR率和LC率，这强调了在SBRT计划中剂量学优化的重要性。

SBRT与PFS：利用远隔效应

关于系统疾病控制，汇总的mPFS为12.9个月，表明SBRT可能为精心选择的OMOC患者提供临床相关的疾病进展延迟。虽然进展通常发生在照射野之外（常因新转移灶出现），但能够将系统复发推迟约1年，对于治疗选择有限的患者（包括铂耐药疾病患者或正在接受维持治疗的患者）尤其有价值。值得注意的是，仅有淋巴结寡进展或同时接受SBRT和PARP抑制剂治疗的患者似乎获益尤其显著，这支持了使用SBRT来延长系统治疗持续时间而无需中断。尽管纳入的研究均未正式评估免疫介导的反应，但这种现象可能与所谓的远隔效应有关，即局部放疗在照射部位之外产生系统性抗肿瘤活性。远隔效应被假设为免疫介导的，涉及激活细胞毒性T细胞以靶向远处部位的肿瘤细胞。虽然这种效应在黑色素瘤和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中得到了最广泛的记录，但新出现的证据表明其在卵巢癌中可能具有相关性。这些发现强调了将SBRT与免疫调节剂联合以增强OMOC系统疾病控制的潜力。这些结果与其他寡转移背景下随机试验的PFS结局一致。

SBRT与OS：复发卵巢癌的希望之光？

汇总的mOS为36.7个月，反映了SBRT有潜力有意义地延长这一罕见患者群体的生存期。该数据与复发性卵巢癌的历史对照相比具有优势，特别是在铂耐药背景下，仅靠系统治疗的OS很少超过12-18个月。尽管在缺乏针对OMOC的随机数据的情况下，SBRT的生存优势仍难以量化，但这些结果与其他接受SBRT治疗的实体瘤寡转移患者的生存结局相当。本分析中良好的OS可能既反映了患者选择（主要为ECOG 0-1，中位既往治疗线数≥2），也反映了SBRT能够在不中断系统维持或支持治疗的情况下提供持久的局部控制。尽管未统一报告正式的患者报告结局，但SBRT能够推迟化疗并延长维持治疗，这可能转化为生活质量的保持，这对于累积治疗负担的患者是一个重要的考虑因素。

安全性关切

SBRT在OMOC中的安全性特征令人放心。≥3级不良事件的汇总发生率为4.6%，在超过400例患者中无治疗相关死亡报告。毒性通常轻微且短暂，疲劳和胃肠道症状是最常报告的。这些发现与各种肿瘤类型中更广泛的SBRT文献一致，其中严重毒性发生率通常在2%至10%之间，取决于治疗部位和既往治疗。OMOC中高级别毒性发生率低尤其值得注意，因为大多数患者都经过大量预处理，并且一些患者在持续系统治疗（如PARPi）期间接受了SBRT，而没有出现治疗中断或不良事件加剧。然而，不应低估罕见但严重并发症的可能性，特别是在重叠照射野或腹部靶区的情况下，这需要谨慎计划和多学科决策。

其他OMOC局部控制方式

除SBRT外，二次肿瘤细胞减灭术（SCS）仍然是经选择的铂敏感性首次复发患者的一个关键选择。在随机DESKTOP III/ENGOT-ov20试验中，SCS后化疗相比单纯化疗改善了OS（中位OS 53.7个月 vs. 46.0个月），当实现完全切除时观察到最大获益，这支持在完全切除率高且选择路径完善的中心将SCS作为标准治疗。相比之下，GOG-0213在频繁使用贝伐珠单抗的情况下未显示SCS具有OS优势，强调了在考虑手术时患者选择和完全切除可能性的重要性。中国的SOC-1试验进一步证明了SCS加化疗的PFS获益，强化了当完全切除似乎可行时手术的作用。除手术外，其他局部策略也可考虑用于选定的寡复发场景，包括挽救性受累野放疗和影像引导下的肝或淋巴结病灶消融，这些在回顾性系列中显示出令人鼓舞的局部控制和化疗免费间歇期。总体而言，这些方式在多学科框架内与SBRT互补，治疗选择由可切除性、预期发病率、病灶位置和机构专业水平驱动。

局限性与未来方向

尽管报告了有希望的结局，但必须承认几个局限性。本综述汇总的主要是回顾性研究，存在显著的临床和方法学异质性，包括铂敏感性、SBRT剂量/分割、影像/随访计划以及是否暂停或继续系统治疗（例如在PARP抑制剂维持期间）方面的差异。由于报告不一致，进行亚组荟萃分析不可行，且可能引入选择偏倚。因此，我们的汇总估计仅旨在描述总体事件频率和趋势，不应被解释为跨临床背景的比较有效性。指征混淆、中心效应和未测量的预后因素可能影响PFS/OS和毒性估计，且不能排除发表/选择偏倚。这些限制了我们研究结果的精确性和普适性。因此，该证据应被视为假设生成，揭示了在OMOC背景下SBRT具有高局部控制和潜在临床获益的信号，需要在前瞻性、针对特定背景的研究中得到证实。此外，寡转移疾病的定义在各研究中并不统一，SBRT剂量、分割和同期系统治疗的异质性可能影响了结局。缺乏对照组和随机比较也限制了关于SBRT对生存影响的因果推断。最后，长期随访数据仍然稀缺，SBRT与新兴系统药物（如免疫疗法或抗体药物偶联物）联合的作用尚未确立。尽管如此，本综述为SBRT作为OMOC多模式治疗中一个安全有效组成部分的潜在作用提供了重要见解。持续的高局部控制率、良好的安全性特征和有希望的生存结局支持将SBRT整合到精心选择的患者管理中，包括那些患有铂耐药疾病、维持治疗下出现寡进展或存在进一步系统治疗禁忌症的患者。随着正在进行的研究（如MITO-RT3）的前瞻性数据变得可用，进一步完善患者选择标准、最佳时机和治疗组合对于最大化SBRT在该背景下的临床获益至关重要。未来的研究也可能探索SBRT与免疫疗法的协同组合，并识别放射敏感性的预测生物标志物（如DNA损伤修复改变或免疫基因表达谱），以优化患者选择和结局。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，在主要为观察性队列中，SBRT对OMOC患者显示出持续的高局部控制和良好的安全性特征。在不同的临床背景和患者群体中，SBRT始终实现高LC率且毒性最小，包括在铂耐药和寡进展背景下。这些发现支持将SBRT整合到经选OMOC患者的多学科管理策略中，特别是那些疾病负荷有限或正在接受维持治疗的患者。然而，由于我们的汇总估计汇总了异质性、不可比较的群体，因此应将其视为描述性和假设生成性的，而非比较获益的确定性衡量标准。数据不足以进行可靠的亚组荟萃分析；需要针对明确定义场景的前瞻性试验来验证这些信号，以确定最佳患者选择标准，阐明干预时机，并评估长期肿瘤学获益。