一项关于血浆β-淀粉样蛋白寡聚体与术后谵妄的前瞻性试点研究

《Frontiers in Medicine》：A prospective pilot study on plasma amyloid beta oligomers and postoperative delirium

术后谵妄与血浆β淀粉样蛋白寡聚体水平相关性的前瞻性研究，纳入22例老年髋/膝关节置换术患者，结果显示术前AβOs升高（0.81 vs 0.56 ng/mL）与术后谵妄发生及严重程度呈正相关，但手术/麻醉未改变AβOs水平，提示脑淀粉样变性可能为谵妄机制之一。

　　本研究探讨了术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）相关病理之间的潜在联系，特别是通过分析术前血浆中的淀粉样蛋白β寡聚体（AβOs）水平来评估其对术后谵妄严重程度的影响。术后谵妄是老年患者在接受全身麻醉手术后常见的并发症，通常表现为急性注意力和认知功能障碍，可能带来更长的住院时间、更高的发病率和死亡率，以及长期的认知功能下降。尽管已有大量研究关注该现象，但其确切的发病机制仍不明确。有研究提出，术后谵妄可能与阿尔茨海默病存在某种关联，这一假设在动物实验和人群研究中得到了支持。

在临床上，患者可能在术前没有明显的痴呆症状，但其大脑可能已经存在与阿尔茨海默病相关的病理变化，即所谓的“前临床阿尔茨海默病”（preclinical AD）。在这种情况下，大脑可能对某些能够对其造成负面影响的因素更加敏感，例如手术本身，这可能成为术后谵妄的诱因。因此，研究术前血浆中AβOs的水平，可能有助于识别那些在手术后更容易发生谵妄的患者。

本研究采用了一种前瞻性、单中心的观察性试点设计，共纳入了22名年龄≥65岁的患者，这些患者接受了髋关节或膝关节置换手术。为了减少术前血浆中AβOs水平的异质性，所有患者在术前和术后都进行了血液采样。术前采样与常规血液检查同时进行，而术后采样则在术后3天内进行，如果患者在术后3天内没有出现谵妄，则在第4天早晨进行采样。谵妄的评估使用了韩国版的Delirium Rating Scale-98（K-DRS-98），该量表被广泛用于诊断术后谵妄。根据既往发表的标准，K-DRS-98的严重评分≥18.5或总评分≥20.5被定义为术后谵妄的出现。

研究结果表明，有11名患者出现了术后谵妄，这些患者的平均年龄明显高于未出现谵妄的患者。此外，术后谵妄患者的术前MDS-Oaβ水平也显著高于未出现谵妄的患者。值得注意的是，术前和术后的MDS-Oaβ水平之间没有显著差异，这表明手术或麻醉本身并未显著改变血浆中的Aβ寡聚化趋势。然而，在术后谵妄组中，术前的MDS-Oaβ水平与K-DRS-98的严重评分和总评分之间存在显著正相关，提示Aβ寡聚体水平可能与术后谵妄的严重程度相关。

在研究背景中，血浆中的Aβ寡聚体已被认为是阿尔茨海默病及其相关病理变化的重要生物标志物。相较于传统的淀粉样蛋白β42或β40等生物标志物，Aβ寡聚体具有更高的神经毒性和动态性，可能更早地出现在疾病进展过程中。因此，它们可能对阿尔茨海默病的早期检测和病理评估具有重要意义。此外，Aβ寡聚体的变化可能更敏感地反映正在进行的病理过程，这使得基于Aβ寡聚体的检测方法在预测某些术后并发症，如术后谵妄方面，可能具有更大的潜力。

在本研究中，我们采用了一种基于多聚体检测系统的MDS-Oaβ方法来评估血浆中的Aβ寡聚化水平。该方法包括将血浆样本在37℃下解冻15分钟，随后加入合成的Aβ蛋白（由PeopleBio Inc.提供），并在37℃下孵育48小时。孵育后的样本与标准样本一起加入各自的孔中，并在室温下孵育1小时。最后，加入增强化学发光底物溶液（Rockland Immunochemicals Inc.提供），通过Victor 3分光光度计测量相对发光单位（Relative Luminescence Unit, RLU）值，以量化Aβ寡聚体的水平。这一过程确保了检测的准确性和可重复性。

在统计分析方面，我们对连续变量使用了中位数和四分位距（IQR）进行描述性统计，对分类变量则使用了频数和百分比。为了比较术后谵妄组和非术后谵妄组之间的差异，我们采用了卡方检验（用于分类变量）和曼-惠特尼U检验（用于连续变量），同时在某些情况下使用了费舍尔精确检验。此外，我们使用了斯皮尔曼等级相关系数分析，以评估MDS-Oaβ水平与术后谵妄严重程度之间的关系。所有统计分析均使用SPSS 24.0软件完成。

研究结果显示，术后谵妄组的术前MDS-Oaβ水平显著高于非术后谵妄组。同时，术前和术后的MDS-Oaβ水平之间没有显著差异，这表明手术或麻醉本身可能不会显著改变Aβ寡聚体的水平。然而，在术后谵妄组中，术前的MDS-Oaβ水平与K-DRS-98的严重评分和总评分之间存在显著正相关，提示Aβ寡聚体水平可能与术后谵妄的发生和严重程度相关。此外，术后谵妄组的患者平均年龄明显高于非术后谵妄组，且术前的MMSE评分显著低于后者，这进一步支持了Aβ寡聚体水平可能与术后谵妄的关联。

尽管本研究的结果初步支持了Aβ寡聚体水平与术后谵妄之间的关系，但其样本量较小（N=22），这可能限制了研究结果的统计效力。因此，我们建议未来的研究应在更大规模、多中心的背景下进行，以验证这一假设。此外，由于本研究仅限于接受髋关节或膝关节置换手术的患者，其结果的外部有效性可能受到限制。未来的研究应扩展到不同类型的手术和不同的患者群体，以评估MDS-Oaβ水平在更广泛范围内的预测价值。

在研究过程中，我们还发现了一些特殊情况。例如，有两名术后谵妄患者术前的MDS-Oaβ水平显著低于其他患者。其中一名患者为72岁的男性，术前MDS-Oaβ水平为0.29，且患有肺癌，接受了股骨骨折的内固定手术。尽管术前没有神经或痴呆症状，但术后出现了严重的谵妄，并在术后7天的脑部MRI检查中发现肺癌脑转移。另一名患者为78岁的女性，术前MDS-Oaβ水平为0.43，且没有痴呆或神经症状，接受了股骨骨折的内固定手术。术后，该患者出现了肺炎，需要持续治疗。这两名患者在术前评估时没有表现出肺炎症状，因此被纳入研究。然而，这提示术后谵妄可能由多种因素引起，而不仅仅是Aβ寡聚体水平的升高。因此，术后谵妄的机制可能是复杂的，涉及多个生理和环境因素的相互作用。

综上所述，本研究的结果表明，术前Aβ寡聚体水平可能与术后谵妄的发生和严重程度相关，而手术或麻醉本身可能不会显著改变这些水平。这一发现支持了阿尔茨海默病相关病理与术后谵妄之间存在潜在的机制联系。然而，由于样本量较小，研究结果仍需在更大规模的多中心研究中进行验证，以确保其临床应用的可靠性。未来的研究应进一步探索Aβ寡聚体水平作为术后谵妄预测标志物的潜力，并评估其在不同手术类型和患者群体中的适用性。这将有助于更全面地了解术后谵妄的机制，并为老年患者接受全身麻醉手术时的术前评估和术后管理提供科学依据。