综述：潜在信号通路、生物标志物、天然药物与慢性髓系白血病治疗学

本综述系统阐述了慢性髓系白血病（CML）的发病机制，重点聚焦于BCR-ABL1癌基因及其下游关键信号通路（如Ras/MAPK、JAK-STAT、PI3K/AKT）。文章深入探讨了白血病干细胞（LSC）的耐药机制，特别强调了Musashi2（Msi2）-Numb信号轴在LSC自我更新中的核心作用，并展望了靶向该轴、免疫疗法及天然产物（NPs）等新型治疗策略，为CML的精准治疗和实现无治疗缓解（TFR）提供了新的见解。

　　

慢性髓系白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其分子标志是费城染色体（Ph染色体），该染色体由9号与22号染色体易位形成，产生具有组成型酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1融合基因。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼（imatinib）能有效靶向BCR-ABL1阳性细胞，已成为CML治疗的主力军，但它们对处于静息状态的白血病干细胞（LSC）效果有限，这导致了疾病的复发和耐药性的产生。因此，攻克LSC是实现CML功能性治愈的关键。

CML及其进展

CML的病程通常经历慢性期、加速期和急变期三个阶段。慢性期患者可能无症状或症状轻微，但若不进行治疗，疾病将逐步进展。加速期以出现新的细胞遗传学异常和原始细胞比例升高为特征。急变期则类似于急性白血病，原始细胞大量增殖，预后极差。值得注意的是，CML可进展为髓系肉瘤（MS），这是一种罕见的髓外肿瘤，诊断和治疗都面临挑战。

Musashi2–Numb在慢性髓系白血病中的作用

Musashi2（Msi2）-Numb信号轴在CML，特别是从慢性期向急变期的进展中扮演了关键角色。Msi2是一种RNA结合蛋白，通过抑制Numb（一种促进细胞分化的肿瘤抑制蛋白）的翻译，来维持干细胞的干性。在CML慢性期，Numb表达较高，有助于维持细胞分化状态。而在急变期，Msi2表达显著上调，抑制Numb，导致LSC的自我更新能力增强和分化受阻，从而加剧了疾病的侵袭性和治疗抵抗。靶向Msi2-Numb轴，例如抑制Msi2或恢复Numb功能，有望成为清除LSC的新策略。

潜在信号通路

BCR-ABL1癌蛋白通过激活下游多条信号通路，驱动细胞的异常增殖、生存和耐药。

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  Ras和MAP激酶通路：BCR-ABL1通过适配蛋白Grb-2等激活Ras，进而触发MAPK信号级联反应（如Raf-MEK-ERK），促进细胞增殖。
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  Jak-Stat通路：BCR-ABL1可直接激活Stat蛋白（如Stat5），而不依赖于Jak蛋白。Stat5的激活能上调抗凋亡蛋白Bcl-x_L的表达，促进细胞生存。
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  PI3K/AKT信号通路：该通路对BCR-ABL1阳性细胞的生存至关重要。BCR-ABL1通过形成复合物激活PI3K，进而激活AKT。AKT通过磷酸化并抑制促凋亡蛋白Bad等机制，发挥强大的抗凋亡作用。
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  Myc通路：Myc作为重要的转录因子，其表达受BCR-ABL1的SH2结构域调控。Myc的过表达能促进细胞增殖，但其促凋亡效应通常被PI3K/AKT等生存信号通路所抵消。
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  免疫系统在CML中的作用：免疫系统，特别是自然杀伤（NK）细胞和T细胞，在控制CML中发挥着重要作用。研究表明，成功停用TKI并维持治疗免费缓解（TFR）的患者，其外周血中往往具有更成熟、功能更强的NK细胞（如CD57⁺CD16⁺）和Th1型免疫反应。这提示免疫系统的活化状态是预测TFR成功与否的重要生物标志物。同时，白血病细胞也可能通过调节树突状细胞（DC）等机制实现免疫逃逸。

预后因素

患者的预后除取决于疾病分期外，还与年龄、脾脏大小、血小板计数、外周血原始细胞和嗜碱性粒细胞比例等多种因素相关。临床上常用Sokal、Hasford和ELTS等评分系统来评估慢性期CML患者的风险分层，指导治疗选择。

生物标志物

BCR-ABL1转录本水平是CML诊断和疗效监测的核心生物标志物。此外，研究正在探索更多能够预测治疗反应和疾病进展的生物标志物。例如，Msi2的高表达被证实与不良预后相关。microRNAs（如miR-451, miR-21）的失调也与CML的发病机制和治疗反应有关。理想的生物标志物应能在治疗早期识别出可能对TKI应答良好或需要 alternative 治疗策略的患者，并指导TKI的停用决策。

CML治疗学

CML的治疗目标已从单纯控制疾病进展转向追求深度分子学反应和实现TFR。

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  CML的癌症免疫治疗：免疫疗法为CML治疗提供了新思路。除了历史上使用过的干扰素（IFN-α）外，当前的研究集中在如何调动患者自身的免疫系统来清除残留的LSC。基于对CML免疫生物学的深入理解，如肿瘤相关抗原、免疫检查点（如CTLA-4）等，新的免疫治疗策略正在探索中，以期让更多患者能够安全停用TKI。
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  天然药物/产品与CML治疗：天然产物（NPs）因其来源广泛、毒性较低而成为抗肿瘤药物研发的重要宝库。木脂素、生物碱、黄酮类、萜类、聚酮化合物和皂苷等多种NPs已被证实能够抑制CML细胞增殖、诱导其凋亡，甚至逆转多药耐药（MDR）。这些天然药物或以其为先导化合物开发的衍生物，为克服TKI耐药提供了潜在的替代或辅助治疗选择。

未来展望与结论

对CML信号通路网络、LSC特性及免疫微环境的持续深入研究，正在不断推动治疗策略的革新。未来研究将更侧重于精准医疗，通过整合多组学数据发现新的预后生物标志物和治疗靶点。同时，针对Msi2-Numb等关键信号轴、开发新型免疫疗法以及挖掘天然药物的治疗潜力，将是实现CML治愈的重要方向。尽管TKI极大地改善了CML患者的预后，但最终攻克CML仍有赖于对白血病干细胞生物学特性的彻底理解和有效干预。