双侧乳腺结节作为17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症的一种不常见表现

《Frontiers in Endocrinology》：Bilateral breast nodules as an unusual manifestation of 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency

17α-羟化酶/17,20- lyase缺乏症（17-OHD）以性 infantilism、高血压和低钾血症为特征，但乳房发育异常可能掩盖诊断。本研究报道1例17-OHD患者以乳房结节和乳腺管 ectasia为首发表现，通过激素治疗（氢化可的松、地塞米松等）显著改善，并系统回顾43例乳房发育的17-OHD患者，发现46,XY患者诊断年龄更小（19.8±6.9岁 vs 29.5±11.5岁），雌激素水平46,XX更低（37.5%低于参考值）。基因分析显示70.3%为复合杂合非缺失突变，热点位于外显子8，与部分酶活性保留相关。分隔符

　　17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症（17-OHD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要由CYP17A1基因的变异引起。这种疾病属于先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的一个亚型，其特征包括性发育异常、高血压以及低钾血症。尽管17-OHD的典型临床表现已经被广泛研究和记录，但其表型的多样性却常常被忽视。例如，一些患者可能表现出与典型症状不一致的特征，如乳房发育良好，甚至接近完全发育，这可能会延迟诊断或导致误诊。本文通过一个特殊病例和系统文献回顾，探讨了17-OHD在乳房发育保留及乳房结节等非典型表现中的临床特征和激素变化。

在本研究中，一名38岁的女性患者因双侧乳房结节和乳腺导管扩张就诊。她的临床表现包括高血压和低钾血症，这些症状与17-OHD的典型表现一致。然而，她的乳房发育并未受到明显影响，且影像学检查显示乳腺导管扩张和多个结节。通过基因检测，发现其携带了CYP17A1基因的两个变异：c.1459_1467del（p.Asp487_Phe489del）和c.1226C>G（p.Pro409Arg）。这两个变异均为非空变异，意味着它们对酶活性的抑制并不完全，因此允许一定程度的性激素合成，导致部分性征的保留。通过激素治疗，患者的血压和电解质水平恢复正常，激素平衡得以恢复，同时乳腺结节和导管扩张也显著改善。这一案例表明，即使在17-OHD的非典型表现中，激素治疗仍可能有效缓解症状。

文献回顾显示，共有43例（包括本病例）17-OHD患者表现出接近完全的乳房发育（Tanner 4–5阶段），但这些患者中没有报告与乳房结节或乳腺导管扩张相关的病例。这提示，虽然乳房发育是17-OHD的一个常见特征，但某些患者可能表现出不同的乳房病变，如结节或导管扩张，这些病变在诊断过程中容易被忽略。此外，研究还发现，46,XX染色体组的患者通常比46,XY染色体组的患者更晚被诊断，这可能与46,XX组患者症状较轻微或不典型有关。例如，46,XX组患者可能仅表现出月经不规律或不孕，而46,XY组患者则可能因外生殖器的发育异常或原发性闭经而更早被识别。

在激素水平方面，46,XX组患者中，约63.6%的患者出现促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）升高，表明存在高促性腺激素性性腺功能减退。同时，睾酮和脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）水平普遍偏低，而孕酮水平则偏高。这与17-OHD的典型激素特征一致，即由于17α-羟化酶活性的缺失，导致性激素合成障碍，而孕酮的升高可能与肾上腺皮质激素合成的异常有关。值得注意的是，尽管睾酮水平显著降低，但雌二醇水平在大多数患者中处于正常范围或略低，这可能表明存在替代或补偿性的雌激素合成途径。例如，芳香化酶（CYP19A1）在乳腺组织中的表达可能促进了少量雄激素向雌激素的转化，从而维持了部分乳房发育。

CYP17A1基因变异的分布也对疾病的表型产生重要影响。在本研究中，37例具有乳房发育的患者中，70.3%携带的是C2型变异（即两个非空变异），而29.7%则为NC型变异（即一个空变异和一个非空变异）。这些变异主要集中在CYP17A1基因的第5至第8个外显子，其中第8个外显子是变异的热点区域。这一区域编码了酶的核心催化结构域，包括底物结合口袋和血红素结合区域，这些结构域的改变可能导致酶活性的显著下降，但并非完全丧失。因此，部分保留的17,20-裂解酶活性可能在一定程度上支持了性激素的合成，进而影响患者的性征发育。

在更广泛的临床背景下，17-OHD的表型多样性给诊断带来了挑战。由于其罕见性和非典型表现，许多患者可能在很长一段时间内未被正确识别。例如，一些患者可能因乳房发育良好而被误诊为其他性发育异常疾病，如完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）。此外，某些患者可能因为症状轻微而延迟就医，从而错过早期诊断和干预的机会。这不仅可能导致病情恶化，还可能增加不必要的医疗干预，如手术切除乳房结节，而这些结节可能是由于激素失衡引起的，而非恶性病变。

在本研究中，患者在接受激素治疗后，其血压和电解质水平得到了显著改善，激素水平也恢复了平衡。这进一步支持了激素治疗在17-OHD管理中的有效性。然而，值得注意的是，乳房结节和导管扩张在治疗后也有所缓解，这表明这些病变可能与激素失衡密切相关。因此，对于表现出非典型乳房特征的患者，临床医生应更加关注其激素水平的变化，以排除或确认17-OHD的可能性。

此外，研究还指出，17-OHD的诊断和治疗需要多学科协作。内分泌科医生、遗传学家、影像学专家和外科医生之间的密切沟通有助于更全面地评估患者的病情，并制定个体化的治疗方案。例如，影像学检查可以揭示肾上腺和卵巢的异常，而基因检测则能明确诊断。在某些情况下，可能需要进行激素替代治疗以纠正内分泌紊乱，同时监测患者的长期健康状况，包括乳腺病变的进展情况。

最后，本文强调了对17-OHD患者进行系统性激素评估和影像学检查的重要性。由于该疾病的表型多样性，仅凭临床表现可能难以确诊。因此，临床医生应保持高度警惕，尤其是在遇到具有非典型性征或乳房异常的患者时，应考虑17-OHD作为潜在的诊断方向。通过早期识别和干预，不仅可以改善患者的症状，还能避免不必要的手术和长期的健康风险。同时，对于具有类似临床表现的患者，应进行详细的基因检测，以明确其遗传背景，并制定相应的治疗策略。