综述：胃癌糖酵解研究的进展：分子机制、调控网络及治疗潜力

《Frontiers in Oncology》：Advances in glycolysis research in gastric cancer: molecular mechanisms, regulatory networks, and therapeutic potential

糖酵解在胃癌细胞代谢重编程中起核心作用，涉及CENPU、CD73、SALL4、MAOA等关键蛋白及非编码RNA（如lncRNA SNHG7、circRNA ZNF131）的调控。外泌体介导的肿瘤微环境代谢重编程（如TAMs分泌的MALAT1）和HIF-1α信号通路驱动糖酵解增强，促进肿瘤进展和化疗耐药。HK2、LDHA、PDK4等酶及PFKFB3、ALDOB等预后相关基因是潜在治疗靶点，天然化合物（如姜黄素、槲皮素）和小分子抑制剂（如2-脱氧-D-葡萄糖）可抑制糖酵解。精准医学结合多组学分析和代谢监测为个体化治疗提供新方向。

　　糖酵解在胃癌的发展过程中扮演着至关重要的角色，不仅参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，还与化疗耐药性密切相关。近年来，随着分子生物学和代谢组学技术的进步，科学家们对糖酵解在胃癌中的调控机制有了更深入的理解，尤其是其与肿瘤微环境及关键信号通路的相互作用。然而，尽管已有诸多研究进展，仍存在许多未解之谜，尤其是在关键调控因子的具体功能和相互作用方面。因此，进一步探索糖酵解相关的分子机制，不仅有助于揭示胃癌的生物学特性，也为开发新型代谢靶向疗法提供了理论依据。

### 1. 糖酵解的分子调控机制

糖酵解是细胞代谢过程中的核心环节，尤其在胃癌细胞中，即使在氧气充足的环境下，也表现出对糖酵解的偏好，这一现象被称为“瓦尔堡效应”。这种代谢转变不仅满足了肿瘤细胞对能量的需求，还通过产生代谢中间产物支持了细胞的快速增殖和生存能力。研究发现，糖酵解的调控涉及多种关键蛋白和酶，如CENPU、CD73、SALL4、MAOA等，它们通过不同的机制影响糖酵解过程。

CENPU在胃癌中起着重要作用，它不仅参与染色体的稳定性，还通过激活PI3K/Akt信号通路增强糖酵解和细胞增殖。CENPU能够上调关键糖酵解酶如HK2、LDHA和PKM2的表达，从而为胃癌细胞提供充足的代谢资源。此外，CENPU在细胞分裂过程中与细胞周期密切协调，确保肿瘤细胞能够持续获取代谢中间产物，促进其生长和扩散。

CD73是一种膜上的酶，能够将腺苷单磷酸转化为腺苷，后者在胃癌中具有双重作用。一方面，腺苷通过激活A2A和A2B受体，促进糖酵解相关的基因表达，如HK2、PKM2和LDHA，从而增强细胞的能量代谢和生存能力；另一方面，腺苷能够抑制T细胞和NK细胞的功能，帮助胃癌细胞逃避免疫系统的攻击。因此，CD73不仅在糖酵解调控中起关键作用，还与免疫逃逸和肿瘤侵袭密切相关。

SALL4通过调控HK2来促进胃癌的发展，而MAOA则通过影响线粒体功能和糖酵解来抑制胃癌细胞的增殖和转移。这些研究揭示了糖酵解调控因子在胃癌中的多重作用，同时也为靶向治疗提供了新的思路。

### 2. 非编码RNA在糖酵解中的调控作用

非编码RNA，包括长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）和微小RNA（miRNA），在糖酵解的调控中发挥着重要作用。例如，lncRNA SNHG7通过抑制miR-34a来调节LDHA的表达，从而影响胃癌细胞的耐药性。而circRNA如circ_0067514则通过miR-654-3p/LATS2轴调控糖酵解，增强细胞的代谢能力。

miRNA则通过直接或间接作用调控糖酵解相关的基因。例如，miR-181b通过结合HK2的3’-UTR抑制其表达，减少葡萄糖摄取和乳酸生成；miR-let-7a则通过靶向PKM2来抑制糖酵解。这些非编码RNA的调控机制不仅影响糖酵解过程，还与化疗耐药性密切相关，为靶向治疗提供了新的方向。

### 3. 肿瘤微环境与糖酵解的关系

肿瘤微环境（TME）在胃癌的进展中起着关键作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌和传递代谢相关因子，如MALAT1、PKM2和circSIPA1L3，促进糖酵解。这些因子通过不同的机制增强糖酵解活性，如阻断β-TRCP介导的β-catenin降解，从而激活Wnt信号通路；或者通过竞争性结合miRNA，解除其对HIF-1α的抑制作用，促进糖酵解。

此外，HIF-1α在低氧环境下被激活，进一步上调糖酵解相关酶的表达，如HK2、LDHA和PFK1，从而增强细胞的代谢能力。HIF-1α还通过调控FOXO4的表达，影响LDHA的活性，进而影响糖酵解的速率。这些研究表明，肿瘤微环境中的代谢调控因子与糖酵解之间存在复杂的相互作用，为开发针对代谢靶点的治疗方法提供了理论支持。

### 4. 糖酵解与化疗耐药性的关系

糖酵解不仅影响胃癌细胞的代谢，还与化疗耐药性密切相关。例如，CagA这一幽门螺杆菌的毒力因子通过激活Akt信号通路，促进糖酵解，从而增强胃癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐受性。研究表明，抑制糖酵解或Akt信号通路能够有效逆转这种耐药性，提高化疗效果。

同样，SNHG7–miR-34a–LDHA轴也被发现与顺铂耐药性相关。MALAT1通过与β-catenin结合，阻止其被泛素化降解，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，增强糖酵解活性和化疗耐药性。这些发现表明，糖酵解的调控与化疗耐药性之间存在密切联系，为开发针对代谢调控的治疗策略提供了新的思路。

### 5. 自然化合物与小分子抑制剂在糖酵解干预中的应用

自然化合物和小分子抑制剂在糖酵解调控方面展现出巨大的潜力。例如，从Rhodiola rosea中提取的salidroside能够通过下调ENO1、PKM2和GLUT1的表达，抑制糖酵解，诱导胃癌细胞凋亡。而WZ35这一姜黄素类似物则通过ROS-YAP-JNK信号通路抑制糖酵解，显示出良好的抗胃癌活性。

EGCG，一种绿茶中的类黄酮化合物，通过抑制PI3K/Akt信号通路降低HIF-1α和LDH的表达，从而阻断有氧糖酵解。Resveratrol则通过调节c-Myc和p53信号通路，减少HK2的表达和乳酸的生成，有效抑制胃癌细胞的糖酵解和生长。Quercetin作为一种广泛存在于水果和蔬菜中的黄酮类化合物，也能够通过c-Myc信号通路抑制糖酵解相关酶的活性，从而减少胃癌细胞的代谢能力。

此外，小分子抑制剂如APCP、2-DG、PFK15等也显示出良好的抗胃癌效果。APCP通过抑制CD73的活性显著抑制肿瘤生长，2-DG则通过阻断糖酵解减少癌细胞的能量供应，PFK15则通过抑制PFKFB3的活性，减少糖酵解，诱导细胞周期停滞和凋亡。

### 6. 糖酵解相关基因的预后价值

糖酵解相关基因在胃癌中的表达水平与患者的预后密切相关。例如，PFKFB3的高表达与胃癌的不良预后相关，其表达水平与肿瘤分期、大小和淋巴结转移密切相关。通过抑制PFKFB3，可以显著降低糖酵解活性，抑制肿瘤生长，提高治疗效果。

ALDOB在胃癌中的表达水平显著低于正常组织，其低表达与肿瘤侵袭性和转移性增强相关。通过恢复ALDOB的表达，可以提高胃癌细胞对多种抗癌药物的敏感性，如talazoparib和FTI-277，从而改善患者的治疗反应。

### 7. 未来研究方向

尽管糖酵解在胃癌中的调控机制已有一定了解，但仍有许多挑战需要克服。首先，开发更有效和选择性更强的糖酵解抑制剂是未来研究的重点之一。目前，许多糖酵解抑制剂在体外和动物模型中表现出良好的抗肿瘤效果，但在临床试验中仍面临靶点特异性不足、生物利用度低和组织渗透性差等问题。

其次，探索糖酵解抑制剂与其他治疗方式的联合应用具有重要意义。例如，将糖酵解抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）结合使用，可能有助于克服免疫逃逸，恢复抗肿瘤免疫反应。此外，结合靶向治疗，如针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂，可能进一步提高治疗效果。

第三，深入研究肿瘤微环境与代谢调控之间的相互作用，尤其是肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢网络，是未来研究的重要方向。肿瘤微环境中的代谢调控因子，如TAMs分泌的exosome，能够通过传递代谢相关因子，如lncRNA、circRNA和蛋白质，影响胃癌细胞的代谢状态。进一步探索这些exosome在代谢调控中的作用，可能为开发新型治疗策略提供新的思路。

最后，精准医学在糖酵解调控治疗中的应用前景广阔。通过基因组学和多组学技术，可以识别出与糖酵解相关的生物标志物，从而为个性化治疗提供依据。人工智能和机器学习技术的应用，有助于分析大规模的基因组和临床数据，识别新的代谢标志物，预测治疗反应，提高治疗效果。

总之，糖酵解在胃癌的发病机制、进展和治疗抵抗中起着至关重要的作用。未来的研究需要在多个层面深入探索糖酵解的调控机制，开发更有效的代谢靶向治疗策略，并结合多学科方法，推动胃癌治疗的创新和优化。