综述：慢性疼痛的脑深部电刺激：机制、临床应用、局限性与未来方向

《Frontiers in Medicine》：Deep brain stimulation for chronic pain: mechanisms, clinical applications, limitations, and future directions

本综述系统阐述了脑深部电刺激（DBS）这一可逆、可调节的神经外科干预手段在难治性慢性疼痛治疗中的应用。文章深入剖析了DBS通过靶向感觉丘脑、导水管周围灰质/脑室周围灰质（PAG/PVG）、前扣带皮层（ACC）等关键脑区调控疼痛的神经生理学机制，并评估了其在神经病理性疼痛、丛集性头痛等特定疾病中的疗效。尽管存在患者选择、靶点定位差异等挑战，且DBS在许多地区仍属超适应症使用，但结合先进影像引导、双靶点刺激等新兴技术，DBS为传统疗法无效的慢性疼痛患者提供了重要的治疗选择。

　　

引言

慢性疼痛是一项全球性的重大公共卫生挑战，其患病率在8%至50%之间。仅在美国，就有约5000万成年人受其困扰，每年造成高达5600至6350亿美元的经济负担。慢性疼痛不仅影响个人关系、降低工作效率，还导致医疗费用增加。脑深部电刺激（DBS）作为功能神经外科最早应用于疼痛缓解的技术之一，通过立体定向技术将电极植入特定脑区，并连接可植入脉冲发生器（IPG）传递电脉冲。常见靶点包括感觉丘脑、导水管周围灰质（PAG）或脑室周围灰质（PVG）以及前扣带束。与传统不可逆的毁损手术相比，DBS具有微创、可逆、可调节的优势，并已广泛应用于帕金森病（PD）、特发性震颤等运动障碍性疾病，同时在癫痫、丛集性头痛、图雷特综合征和强迫症中也显示出疗效。DBS通过影响外侧和内侧疼痛系统的活动来调控疼痛，其成功率和临床适应症多样，涵盖面部神经病理性疼痛、失败背部手术综合征（FBSS）、截肢痛和臂丛神经损伤等。然而，长期疗效的差异受患者选择、试验性植入的一致性、解剖靶点变异及随访时间等因素影响。疼痛的多维性（包括感觉、认知和情感成分）使得DBS在调控情感疼痛神经环路方面也具有潜力，有助于改善慢性疼痛患者的情绪健康。值得注意的是，DBS对伤害性疼痛的缓解效果优于去传入性疼痛。尽管自2002年起DBS已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于帕金森病，但其在疼痛治疗中仍属超适应症使用，仅由少数神经外科医生提供。在欧洲，DBS用于慢性疼痛已获得欧洲神经科学协会联合会和英国国家健康与临床卓越研究所的认可。

慢性疼痛：机制与挑战

慢性疼痛的病理生理学

慢性疼痛是一种持续超出正常愈合过程的病症，与边缘系统和前额叶皮层等感觉和情感脑区整合相关。神经影像学研究显示，皮质边缘区域的结构和功能变化将疼痛处理从感觉通路转向情感通路，促进了疼痛的慢性化。此外，谷氨酸能活动和炎症介质等神经递质及外周敏化机制进一步促进了疼痛的持续。

慢性疼痛的类型

根据国际疼痛研究协会的分类，慢性疼痛可分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛。神经病理性疼痛是神经系统的一种障碍，可分为周围性疼痛和中枢性神经病理性疼痛。周围性神经病理性疼痛通常由创伤、炎症、毒素或感染引起，影响无髓鞘C纤维和有髓鞘A纤维等特定纤维类型。三叉神经痛是一种影响三叉神经分支的面部神经病理性疼痛，可由非伤害性刺激触发。中枢性神经病理性疼痛则由中枢神经系统损伤引起，可能导致痛觉过敏或异常性疼痛。伤害可塑性疼痛与中枢神经系统缺陷相关，而非特定疾病或病变。

传统疼痛管理方法的局限性

传统的疼痛管理方法，如药物治疗、物理治疗和介入性手术，存在显著局限性。阿片类药物虽然对急性疼痛有效，但存在耐受性、依赖性和成瘾性风险，以及镇静、便秘等副作用。非甾体抗炎药（NSAIDs）长期使用可能导致胃肠道或心血管并发症。物理治疗和心理干预虽有益，但对严重或难治性病例往往不足。神经阻滞或毁损手术等介入技术可能提供暂时缓解，但可能导致神经损伤或疼痛复发。这些局限性凸显了在难治性慢性疼痛中需要DBS等替代疗法。

DBS的作用机制

DBS通过向大脑特定区域发送电流来治疗慢性疼痛，电极通过立体定向技术植入，并连接到体内的电脉冲发生器。高频刺激后，电极附近的神经细胞活动被抑制，而纤维通路保持活跃。DBS设备通过IPG产生电脉冲刺激目标脑区，但电磁干扰可能通过感应耦合、传导耦合和辐射能量传递三种机制干扰DBS系统功能。采用设备屏蔽和改进编程协议等技术可最小化电磁干扰。此外，结合MRI引导的电极植入和双靶点刺激等技术，例如同时刺激PAG和丘脑中央正中-束旁复合体，可增强治疗效果。一项针对7名慢性丛集性头痛患者的研究显示，DBS可能通过破坏腹侧被盖区的异常活动来缓解疼痛，术后12个月，6名患者对治疗有反应，头痛总体负担平均减少76%，发作频率降低58%，发作持续时间缩短51%。尽管潜力巨大，但由于临床试验中疗效不足，DBS在美国仍未获批准用于疼痛治疗。

DBS治疗慢性疼痛的临床证据

DBS的疗效差异可能源于导线放置、刺激设置、个体神经解剖结构、临床特征、合并症或病理生理学的不同。患者相关因素如疼痛类型、年龄、合并症和自我护理依从性也影响结果。例如，神经病理性疼痛患者通常比伤害性疼痛患者对DBS反应更好。一项针对43名患者的研究显示，靶向腹侧被盖区（VTA）的DBS在平均随访5.6年后，显著降低了丛集性头痛的发作频率、严重程度和持续时间。另一项研究评估了感觉丘脑和PVG/PAG复合体双靶点刺激，发现PVG单独刺激在53%的患者中提供最佳疼痛缓解，联合刺激在34%的患者中最有效，而丘脑单独刺激仅对13%的患者最优。PVG刺激平均疼痛减轻达59%，66%的患者疼痛改善≥50%。在帕金森病伴疼痛患者中，丘脑底核（STN）DBS可提高热痛阈值并减少体感皮层的疼痛诱导脑活动。此外，针对腹侧纹状体/内囊前肢（VS/ALIC）的DBS可能通过影响疼痛的情感体验而非强度来改善功能，常用疼痛残疾指数（PDI）而非视觉模拟量表（VAS）评估疗效。近期文献表明，STN低频刺激（LFS）在缓解帕金森病非运动症状（特别是慢性疼痛）方面可能优于高频刺激（HFS），为以疼痛为主要症状的患者提供了新选择。研究还显示，早期DBS可减少帕金森病药物的复杂性，并提供长期运动益处。然而，疼痛缓解常与运动症状改善相关，对神经病理性或中枢性疼痛的效果较不一致。总体而言，神经病理性疼痛的疗效优于去传入性疼痛，如丘脑痛综合征。

DBS的技术方面

DBS系统包括植入电极、延长线和IPG。电极通过立体定向手术植入，常借助MRI或弥散张量成像等先进影像技术精确定位感觉丘脑或PAG等结构。手术可在局部或全身麻醉下进行，结果相当。技术进步提高了DBS疗效，包括基于神经反馈实时调整刺激的闭环系统和可特异性调节脑通路的方向性导线。双靶点刺激（如联合PAG和丘脑）和改进的电极放置安全协议进一步扩展了治疗可能性。但电磁干扰等挑战依然存在，需个体化编程和谨慎患者选择以优化疗效。

患者选择与结局

DBS患者选择遵循严格标准，重点关注常规治疗无效的难治性疾病患者，如神经病理性疼痛、失败背部手术综合征或丛集性头痛。治疗成功的预测因素包括准确的导线放置、适当的靶点选择（如PVG/PAG或感觉丘脑）以及无显著精神合并症。临床结局通过标准化疼痛量表评估，研究报道应答者平均疼痛减轻高达59%。除疼痛评分外，DBS对功能结局和生活质量有积极影响，包括改善活动能力和减少药物依赖，但结果因疼痛病因和个体因素而异。长期随访数据显示，在特定患者群体中，尤其是具有明确伤害性成分的疼痛患者，疗效可持续。

安全性、风险与局限性

DBS通常耐受良好，但存在硬件相关并发症（如导线移位或感染，发生率为5-10%）和神经系统副作用（如感觉异常或言语障碍）。手术的侵入性需谨慎评估风险，尤其在血管丰富的大脑解剖结构中。伦理考量包括管理患者期望（因DBS在疼痛治疗中多属超适应症）以及设备植入的心理影响。其他局限包括不同疼痛综合征的应答率差异，神经病理性疼痛通常结局较好。这些因素强调了全面术前咨询和多学科评估以平衡潜在获益与风险的重要性。

新兴趋势

早期如脊髓切开术、中线髓核切开术、丘脑切开术和扣带切开术等毁损手术因不可逆神经损伤风险高、无法调节疼痛控制及可能引发神经病理性疼痛等问题，已大多被高频电刺激取代。在慢性疼痛患者中，PAG/PVG和感觉丘脑核是常见干预靶点，近期ACC和VS/ALIC等结构也成为目标以减轻疼痛的情感成分。影像学进步、技术优化、靶点精确化和电极放置安全性提高促进了中枢神经调控新靶点的探索。准确选择靶点和精细手术规划对有效治疗至关重要。例如，岛叶作为慢性疼痛中枢整合和处理的关键脑区，其高频电刺激可能有助于缓解疼痛的感觉和情感负担。DBS适用于神经病理性疼痛、去传入性疼痛、臂丛神经撕脱痛、慢性腰痛（CLBP）、失败背部手术综合征和丛集性头痛等难治性疼痛疾病。总体而言，复杂性区域疼痛综合征、幻肢痛和周围神经病变等病症临床反应较好。数据显示，DBS可成功减轻面部疼痛且并发症率较低，可能受安慰剂和损伤效应影响。当运动皮层刺激（MCS）反应有限时，DBS可作为慢性面部疼痛的替代方案。新兴联合疗法展现出前景，例如脊髓刺激（SCS）与PVG的DBS联合治疗失败背部手术综合征，可独立且同时调整参数分别处理神经病理性腿痛和伤害性背痛。迷走神经刺激与DBS联合以及眶上刺激与DBS联合也已用于丛集性头痛的治疗。

结论

脑深部电刺激为难治性慢性疼痛提供了一种前景广阔的治疗方法，通过靶向感觉丘脑和PAG/PVG等关键脑区实现疼痛调控。尽管研究表明其在神经病理性疼痛和丛集性头痛等疾病中能显著减轻疼痛，但结局因患者选择、导线放置和刺激参数差异而不同。新兴方法，包括新靶点（如岛叶）和联合疗法，可能提高疗效。尽管具有侵入性且在许多地区属超适应症使用，DBS在传统治疗失败的情况下提供了可调节的疼痛缓解。进一步研究对于优化协议和扩展其在慢性疼痛管理中的临床作用至关重要。