奥法木单抗和达拉木单抗联合疗法在重度抗NMDA受体脑炎患者中的应用

《Frontiers in Immunology》：Combination therapy of ofatumumab and daratumumab in patients with severe anti-NMDA receptor encephalitis

NMDARE难治性病例通过奥法木单抗与达沙替尼联合治疗实现快速神经功能恢复，2周内血清NMDAR-IgG及CD19+ B细胞、CD38+浆细胞显著耗竭，12周时改良Rankin量表评分≤2，耐受性良好。

　　N-Methyl-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体脑炎是一种自身免疫性疾病，其特点是体内产生针对NMDAR的自身抗体，尤其是NR1亚基的细胞外结构域。这种疾病通常表现为一系列神经精神症状，如认知障碍、情绪波动、幻觉、癫痫发作等，严重时可能导致患者陷入昏迷或需要机械通气。NMDAR抗体脑炎的治疗策略在过去几年中有所发展，但针对那些对一线治疗无效的难治性病例，目前尚无统一的治疗方案。本文通过两个临床案例，探讨了一种新的联合治疗方案——使用奥妥珠单抗（Ofatumumab）和达雷妥尤单抗（Daratumumab）的组合疗法，为这类难治性NMDAR抗体脑炎患者提供了新的治疗思路。

在治疗难治性NMDAR抗体脑炎的过程中，通常会采用一线免疫治疗，如静脉注射甲基强的松龙（IVMP）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG），但这些疗法对部分患者效果有限。根据现有研究，约有25%的NMDAR抗体脑炎患者在一线治疗后仍无法恢复，表现出严重的、持续的神经功能障碍。这类患者往往需要更积极的二线或三线治疗策略，但目前尚缺乏明确的指南或共识。因此，寻找新的治疗手段，尤其是能够针对特定免疫机制的靶向治疗，成为研究的重点。

奥妥珠单抗是一种针对CD20抗原的人源化单克隆抗体，主要用于治疗某些类型的淋巴瘤。它通过破坏B细胞，从而减少自身抗体的产生。而达雷妥尤单抗则是一种针对CD38抗原的单克隆抗体，其作用机制不仅包括对浆细胞的清除，还可能影响其他免疫细胞，如T细胞和自然杀伤（NK）细胞。CD38在浆细胞表面高度表达，因此达雷妥尤单抗可以有效抑制这些细胞的活性，从而减少自身抗体的分泌。此外，CD38也在某些活化的T细胞上表达，因此达雷妥尤单抗可能具有更广泛的免疫调节作用。

在本文的两个案例中，患者均为青少年女性，且均表现出严重的神经精神症状，对标准的一线治疗无明显改善。其中一位患者在入院时因癫痫持续状态、面部和上肢的不自主运动以及昏迷而被转入重症监护室（ICU），另一位患者则出现了妄想、烦躁和语言混乱等精神症状。经过初步的一线治疗后，患者的症状未见明显缓解，甚至出现了病情恶化的情况。因此，研究团队决定采用奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗的联合治疗方案，以期达到更好的治疗效果。

联合治疗方案的实施显示出积极的临床效果。在治疗开始后的5至6个疗程内，两位患者均出现了显著的功能恢复，其改良Rankin量表（mRS）评分从5分降至2分或更低，表明他们基本恢复了正常生活能力。此外，患者的临床评估量表（CASE）评分也显著下降，表明精神和神经功能的改善。值得注意的是，这种联合治疗方案在2周内就导致了循环中CD19阳性B细胞和CD38阳性抗体分泌细胞（ASCs）的快速减少，并且NMDAR-IgG抗体水平也降至无法检测的水平。这些结果提示，联合使用奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗可以有效清除产生自身抗体的免疫细胞，从而阻断病理性抗体的生成。

从免疫机制的角度来看，NMDAR抗体脑炎的发病与特定的B细胞亚群和浆细胞密切相关。这些细胞通常存在于次级淋巴器官和炎症组织中，能够持续产生针对NMDAR的自身抗体。而传统的治疗手段，如利妥昔单抗（Rituximab），主要针对B细胞，但对已经分化为浆细胞的细胞作用有限。因此，为了更有效地控制病情，需要针对这些长期存活的浆细胞进行治疗。达雷妥尤单抗的作用机制恰好可以弥补这一缺陷，因为它能够有效清除这些长期存活的浆细胞，从而减少自身抗体的持续分泌。

此外，奥妥珠单抗的给药方式也值得关注。与传统的静脉给药方式不同，奥妥珠单抗可以通过皮下注射的方式给予，这种方式能够使药物更有效地进入淋巴系统，从而在淋巴结中发挥更强的B细胞清除作用。这种给药方式的改变，可能对提高治疗效果具有重要意义。同时，奥妥珠单抗在体外实验中表现出更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，这可能使其在清除自身反应性B细胞方面更具优势。

在治疗过程中，两位患者均出现了治疗相关的不良反应，但这些反应的严重程度相对可控，且没有出现需要停药的严重副作用。这表明，奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗的联合治疗方案在安全性方面表现良好。然而，需要指出的是，这种治疗方案仍然存在一定的风险，尤其是在ICU环境中，患者可能因免疫抑制而更容易感染。因此，在决定是否采用这种治疗方案时，必须对患者的整体状况进行全面评估，包括年龄、气道管理情况、既往免疫抑制药物的使用历史以及免疫细胞和免疫球蛋白的水平等。

尽管本文的研究仅基于两个案例，但其结果仍然具有重要的临床意义。首先，这种联合治疗方案在短期内显著改善了患者的神经功能和精神状态，表明其在治疗难治性NMDAR抗体脑炎方面可能具有潜在的疗效。其次，该方案的耐受性良好，没有出现严重的不良反应，这为未来的大规模临床试验提供了依据。最后，这种治疗策略的提出，也为研究者提供了新的思路，即通过同时靶向B细胞前体和长期存活的浆细胞，以更全面地阻断自身抗体的产生。

在临床实践中，对于那些对传统免疫治疗无效的NMDAR抗体脑炎患者，联合使用奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗可能是一个值得尝试的新选择。然而，由于目前的研究样本量较小，还需要更多的临床数据来验证这一策略的广泛适用性。此外，治疗方案的优化，如剂量调整、给药频率和疗程安排，也需要进一步研究。同时，长期随访对于评估治疗的安全性和有效性至关重要，特别是在考虑患者是否能够维持正常的认知功能和神经状态方面。

综上所述，NMDAR抗体脑炎是一种复杂的自身免疫性疾病，其治疗需要根据患者的个体情况和病情严重程度进行调整。目前，对于难治性病例，传统治疗手段的效果有限，而奥妥珠单抗和达雷妥尤单抗的联合治疗方案可能提供了一种新的治疗选择。这种策略不仅能够有效清除产生自身抗体的免疫细胞，还可能通过其广泛的免疫调节作用，改善患者的整体免疫状态。未来的研究应聚焦于这一治疗策略的机制、安全性和长期疗效，以期为更多患者提供有效的治疗方案。