伊维菌素能够减轻日本血吸虫引起的肝纤维化，并与YAP信号通路的下调有关

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Ivermectin attenuates Schistosoma japonicum-induced liver fibrosis and is associated with downregulation of YAP signaling

肝纤维化主要由肝星状细胞（HSC）激活和过度细胞外基质（ECM）沉积引起，YAP信号通路在其进程中起关键作用。本研究通过感染Schistosoma japonicum的小鼠模型，评估ivermectin的抗纤维化效果。实验显示，ivermectin显著减少肝纤维化标志物（如胶原沉积、TGF-β、COL1A1 mRNA水平升高），并通过抑制YAP核转位和磷酸化水平，降低HSC激活标志（α-SMA、Desmin）表达。同时，ivermectin调控Kupffer细胞向M2极化分化的能力，减少促纤维化因子分泌。这些结果表明，ivermectin通过靶向YAP信号通路和巨噬细胞极化，有效缓解血吸虫感染引起的肝纤维化。

　　肝纤维化是许多慢性肝病的重要病理特征，通常由肝脏损伤、炎症反应以及细胞外基质（ECM）的异常沉积引起。在寄生虫感染中，尤其是血吸虫病，肝纤维化的形成与寄生虫卵的沉积密切相关。血吸虫病是由血吸虫感染引起的疾病，主要影响肝脏和门静脉系统，导致严重的组织损伤和纤维化。在血吸虫感染的动物模型中，研究发现肝脏中的星状细胞（HSCs）在感染后期会经历显著的激活，从而促进纤维化进程。这些激活的HSCs会分泌大量的胶原蛋白和其他ECM成分，进一步加重肝脏的病理改变。因此，针对HSCs的激活机制进行干预，可能为治疗血吸虫病相关的肝纤维化提供新的策略。

在这一背景下，Yes-associated protein（YAP）作为Hippo信号通路的关键效应分子，其在肝纤维化中的作用日益受到关注。YAP通常在细胞质中保持低水平，只有当Hippo信号通路被抑制时，YAP才会进入细胞核，激活一系列与纤维化相关的基因，如结缔组织生长因子（CTGF）和锚定蛋白重复结构域1（ANKRD1）。这些基因的表达增加会促进HSCs的激活和胶原沉积，从而加剧纤维化进程。因此，抑制YAP的活性或表达，可能成为干预肝纤维化的一个有效途径。

本研究旨在探讨伊维菌素（Ivermectin）在血吸虫感染引起的肝纤维化中的潜在治疗作用。伊维菌素是一种广泛用于治疗寄生虫感染的药物，其主要成分是22,23-二氢阿维菌素B1a和B1b，分别占80%和20%。尽管伊维菌素在抗寄生虫方面具有显著效果，但其在肝纤维化中的作用尚不明确。因此，本研究通过建立血吸虫感染的BALB/c小鼠模型，评估伊维菌素对肝纤维化的干预效果，并进一步探讨其作用机制。

研究结果显示，伊维菌素能够显著减少血吸虫感染小鼠肝脏中的肉芽肿形成和胶原沉积。通过组织学分析发现，接受伊维菌素治疗的小鼠肝脏组织中，炎症细胞的浸润程度和胶原纤维的沉积量均明显低于未治疗组。此外，伊维菌素还能够抑制HSCs的激活标志物表达，降低与纤维化相关的基因水平，并促进YAP的磷酸化，使其保持在细胞质中，从而抑制其核内转录活性。这些结果表明，伊维菌素可能通过调控YAP信号通路来减轻肝纤维化。

进一步的实验表明，伊维菌素对Kupffer细胞（肝脏中的巨噬细胞）也具有显著的调控作用。在感染小鼠中，Kupffer细胞会向M2型极化，这是一种与纤维化相关的促纤维化表型。M2型Kupffer细胞能够分泌TGF-β等促纤维化因子，促进HSCs的激活和胶原沉积。研究发现，伊维菌素能够显著降低M2型Kupffer细胞标志物如Arg1的表达，同时减少其分泌的促纤维化因子，从而削弱其对HSCs的激活作用。此外，在共培养实验中，伊维菌素处理后的Kupffer细胞上清液对LX-2细胞（一种HSCs的细胞系）的促纤维化作用显著减弱，进一步支持了伊维菌素在抑制肝纤维化中的潜在作用。

本研究还通过体外实验验证了伊维菌素对HSCs的直接抑制作用。在LX-2细胞中，血吸虫卵溶蛋白（SEA）能够显著激活HSCs，导致YAP、Desmin、α-SMA和ANKRD1等基因的表达增加。然而，当伊维菌素与SEA共同处理时，这些促纤维化标志物的表达水平显著降低，说明伊维菌素可能通过抑制YAP信号通路来直接阻断HSCs的激活。此外，伊维菌素还能促进YAP的磷酸化，使其无法进入细胞核，从而抑制其促纤维化作用。

值得注意的是，尽管伊维菌素在体外实验中表现出对HSCs的显著抑制作用，但其在体内是否能够直接抑制YAP信号通路仍需进一步验证。研究指出，在SEA刺激的HSCs中，YAP的表达和核内定位显著增加，而伊维菌素的处理则能有效降低这些水平。然而，目前的研究并未涉及YAP的基因敲除或使用YAP特异性抑制剂进行功能验证，因此未来的研究需要更深入地探讨YAP在伊维菌素治疗肝纤维化中的具体作用机制。

此外，伊维菌素对Kupffer细胞的调控作用可能与其对促纤维化因子的抑制有关。在感染小鼠中，Kupffer细胞会分泌大量TGF-β，这在肝纤维化的形成中起着关键作用。伊维菌素的处理能够显著减少TGF-β的表达，从而削弱Kupffer细胞对HSCs的激活作用。同时，研究还发现，伊维菌素能够降低Kupffer细胞中其他促纤维化因子的表达，如CTGF，这进一步支持了其在抑制肝纤维化中的多重作用机制。

在肝脏组织和细胞水平上，伊维菌素均显示出对肝纤维化的显著抑制作用。通过免疫荧光分析，研究人员发现伊维菌素能够减少HSCs和LX-2细胞中YAP和TGF-β的表达，表明其在抑制纤维化过程中的作用不仅限于HSCs，还可能通过调控其他细胞类型来实现。这一发现为伊维菌素在肝纤维化治疗中的应用提供了新的思路。

然而，尽管伊维菌素在实验中表现出良好的抗纤维化效果，但其在人体中的应用仍需进一步验证。目前，伊维菌素主要用于治疗寄生虫感染，如盘尾丝虫病和疥疮等，而对血吸虫病的治疗效果有限。因此，未来的研究需要关注伊维菌素在人类中的安全性和有效性，特别是在肝纤维化治疗中的应用前景。

综上所述，本研究首次揭示了伊维菌素在血吸虫感染引起的肝纤维化中的潜在治疗作用。通过抑制YAP信号通路和调控Kupffer细胞的极化状态，伊维菌素能够有效减少HSCs的激活和胶原沉积，从而减轻肝纤维化的程度。这一发现不仅为血吸虫病的治疗提供了新的药物选择，也为其他纤维化疾病的治疗策略提供了参考。未来的研究应进一步探索伊维菌素在不同纤维化模型中的作用机制，并评估其在临床中的应用潜力。