葡萄糖酸钙与地奥司明、卡贝戈林以及卡贝戈林与地奥司明在预防接受胞浆内单精子注射（ICSI）手术的高风险女性卵巢过度刺激综合征方面的比较研究

《Frontiers in Pharmacology》：Comparative study between calcium gluconate with diosmin, cabergoline, and cabergoline with diosmin in prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in high-risk women undergoing intracytoplasmic sperm injection (ICSI) procedures

预防卵巢过度刺激综合征（OHSS）的药物组合疗效比较。前瞻性随机单盲试验纳入180例高风险ICSI患者，分为三组：A组（钙 gluconate+di osmin）、B组（cabergoline单独）、C组（cabergoline+di osmin）。结果显示C组中重度OHSS发生率显著降低（无重度病例），优于A组和B组（B组重度13.3%，A组6.6%），p=0.003；各组临床妊娠率无差异。结论：cabergoline与diosmin联合可有效预防OHSS。

　　卵巢高反应综合征（OHSS）是辅助生殖技术中最为常见的医源性并发症之一，尤其在使用促排卵药物进行卵泡刺激的过程中，其发生率较高。OHSS的主要特征包括卵巢体积增大、血管通透性增加，导致体液从血管中渗出，积聚在腹腔或其他体腔内，从而引发腹胀、电解质失衡、器官功能受损等一系列临床表现。这些症状可能对患者的健康产生严重影响，甚至危及生命。因此，寻找有效的预防措施对于高风险人群至关重要，尤其是在进行卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）等辅助生殖技术时。

本研究旨在评估钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用、卡培格醇单独使用，以及卡培格醇与地奥司明联合使用的三种方案，在预防高风险人群发生OHSS方面的效果。研究采用前瞻性、随机、单盲、干预性设计，纳入了180名具有OHSS高风险的女性，她们均接受了ICSI治疗。根据纳入标准，这些女性被划分为三组，每组60人。其中，第一组（A组）接受了静脉注射钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合治疗；第二组（B组）仅接受卡培格醇的口服治疗；第三组（C组）则接受了卡培格醇与地奥司明的联合治疗。研究过程中，所有患者均接受定期的临床检查和超声监测，以评估OHSS的发生情况。主要研究终点是中度至重度OHSS的发生频率，次要终点包括临床妊娠率、流产率和活产率。

研究结果显示，三组在轻度OHSS的发生频率上没有显著差异（p值为0.91）。然而，在中度OHSS的发生方面，三组之间存在显著差异（p=0.044）。值得注意的是，C组未观察到重度OHSS的发生，而B组有13.3%的患者出现重度OHSS，A组则有6.6%的患者出现重度OHSS，两组之间的差异具有高度显著性（p=0.007）。这表明，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防重度OHSS方面表现出更强的效果。此外，三组在化学妊娠、临床妊娠、多胎妊娠率和自然流产率等次要指标上均未表现出显著差异，说明这些预防方案对妊娠结果的影响较小。

OHSS的发生机制与血管通透性的增加密切相关。在辅助生殖过程中，卵泡刺激会导致体内血管系统发生变化，特别是促卵泡激素（FSH）的使用会促使血管内皮细胞释放多种炎症因子，如血栓烷和前列腺素E2，从而引发血管通透性的升高。这一过程不仅会导致体液渗出，还可能影响到多个器官的功能，如肾脏、肝脏和心脏。因此，预防OHSS的关键在于有效控制血管通透性，同时减少体液积聚和相关并发症的发生。

钙葡萄糖酸钙作为一种常见的钙补充剂，其作用机制主要在于调节体内的钙水平，从而抑制肾素的释放，降低血管紧张素II的生成，并减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达。这些作用有助于降低血管通透性，减少OHSS的发生。然而，钙葡萄糖酸钙单独使用的效果可能有限，因此在研究中，将其与地奥司明联合使用，以观察是否能够进一步提高预防效果。地奥司明是一种强效的静脉活性药物，属于生物类黄酮物质，能够通过抑制炎症因子的生成，降低血管通透性。它对静脉系统具有良好的作用，而不影响动脉系统，这使其成为一种较为安全的辅助药物。

卡培格醇是一种多巴胺受体激动剂，能够通过促进VEGF受体的内吞作用，减少新生血管的形成，从而降低血管通透性。在辅助生殖技术中，卡培格醇的使用已被证明能够有效预防中度至重度OHSS的发生。然而，单独使用卡培格醇的效果可能不如与其他药物联合使用。因此，本研究将卡培格醇与地奥司明联合使用，以评估其是否能够进一步提高OHSS的预防效果。研究结果表明，这种联合使用方案在预防重度OHSS方面显著优于卡培格醇单独使用和钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用。

在临床实践中，OHSS的预防措施通常包括药物干预、超声监测和患者管理。其中，药物干预是较为常用的方法，尤其是在高风险人群中。钙葡萄糖酸钙、地奥司明和卡培格醇均为常用的药物，但它们的作用机制和效果存在差异。钙葡萄糖酸钙主要通过调节钙水平，影响血管系统；地奥司明则通过抑制炎症因子的生成，降低血管通透性；而卡培格醇则通过作用于多巴胺受体，减少VEGF的表达，从而降低血管通透性。这些药物的联合使用可能能够产生协同效应，提高OHSS的预防效果。

在研究过程中，患者被随机分配到不同的治疗组，并接受相应的药物干预。所有患者均接受了标准化的促排卵方案，包括使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）进行长方案刺激。这种方案能够有效抑制垂体分泌，减少卵巢过度刺激的风险。此外，研究还采用超声监测技术，对卵巢大小、卵泡数量和血流情况进行评估，以确定OHSS的发生情况。这些评估方法为研究提供了可靠的临床数据支持。

研究结果表明，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防OHSS方面表现出最佳效果。相比之下，钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用和卡培格醇单独使用的效果较差。这可能是因为卡培格醇能够更直接地作用于血管系统，减少VEGF的表达，从而有效降低血管通透性。而地奥司明则通过抑制炎症因子的生成，降低血管通透性，两者联合使用可能能够进一步增强预防效果。此外，钙葡萄糖酸钙虽然能够调节钙水平，降低血管紧张素II的生成，但其对血管通透性的抑制作用可能不如卡培格醇直接。

在研究过程中，所有患者均接受了定期的临床检查和超声监测，以评估OHSS的发生情况。这些检查包括对卵巢大小、腹水情况、血流变化等方面的观察。此外，研究还关注了患者在治疗过程中的其他健康指标，如电解质水平、器官功能和妊娠结果。结果显示，三种方案在预防OHSS方面的效果存在显著差异，但对妊娠结果的影响较小，这表明这些药物的使用不会对患者的生育能力产生负面影响。

OHSS的诊断标准通常依据皇家妇产科学院（RCOG）的分级系统，分为轻度、中度、重度和危及生命四种类型。轻度OHSS主要表现为卵巢增大、轻微腹泻或呕吐；中度OHSS则表现为更严重的症状，如腹水、恶心和呕吐；重度OHSS则可能伴随严重的腹水、血栓形成、器官功能障碍等。危及生命型OHSS则表现为更严重的并发症，如显著的腹水、血栓形成、尿量减少、急性呼吸窘迫综合征等，通常需要住院治疗。因此，在临床评估中，根据患者的症状和体征，能够准确判断OHSS的严重程度，并采取相应的治疗措施。

本研究还采用了统计学方法对数据进行分析，以确保研究结果的科学性和可靠性。研究中使用了SPSS 21软件，对数据进行了正态性检验，并根据数据分布情况选择相应的统计方法，如方差分析（ANOVA）或曼-惠特尼检验（Mann-Whitney test），同时对分类数据使用卡方检验（Chi-square test）。研究结果显示，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防OHSS方面具有显著优势，而钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用和卡培格醇单独使用的效果较差。这表明，卡培格醇与地奥司明的联合使用可能是预防OHSS的更优方案。

此外，研究还探讨了不同药物组合对妊娠结果的影响。结果显示，三种方案在化学妊娠、临床妊娠、多胎妊娠率和自然流产率等指标上均未表现出显著差异，说明这些药物的使用不会对患者的妊娠结果产生负面影响。这可能是因为这些药物的主要作用在于预防OHSS，而非直接影响胚胎发育或妊娠过程。因此，在临床实践中，可以将这些药物作为预防OHSS的有效手段，同时不影响妊娠结果。

本研究的样本量计算基于先前的研究数据和统计学方法。根据Li等人的研究，干预组和对照组的OHSS发生率分别为6.8%和19.4%。研究采用G*Power软件进行统计学分析，假设中等效应量（d=0.4），显著性水平为0.05，统计功效为0.80，样本分配比例为1:1。计算结果表明，研究需要至少200名患者，以确保结果的可靠性。因此，本研究最终纳入了180名患者，并进行了随机分配。

研究的伦理审查和临床试验注册也得到了相关机构的认可。研究在埃及迈尼亚大学药学院伦理委员会的批准下进行，并在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT06333691。所有患者均在知情同意后参与研究，确保了研究的伦理合规性。此外，研究过程中，所有患者均接受了标准化的治疗方案和监测方法，以确保研究的科学性和可靠性。

在研究结果的分析中，还发现不同药物组合在预防OHSS方面的效果存在显著差异。例如，钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用在预防重度OHSS方面效果较弱，而卡培格醇与地奥司明的联合使用则表现出更强的效果。这可能是因为卡培格醇能够更直接地作用于血管系统，减少VEGF的表达，从而有效降低血管通透性。而地奥司明则通过抑制炎症因子的生成，降低血管通透性，两者联合使用可能能够进一步增强预防效果。

此外，研究还发现，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防OHSS方面具有良好的安全性。这种组合不仅能够有效降低OHSS的发生率，还不会对患者的妊娠结果产生负面影响。因此，在临床实践中，可以将这种联合使用方案作为预防OHSS的有效手段，尤其是在高风险人群中。

研究结果表明，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防OHSS方面显著优于其他两种方案。这可能是因为两种药物在作用机制上具有互补性，能够协同作用，有效降低血管通透性。此外，这种联合使用方案对患者的妊娠结果没有显著影响，说明其安全性较高。因此，在临床实践中，可以将这种方案作为预防OHSS的推荐方法。

综上所述，本研究的结果表明，卡培格醇与地奥司明的联合使用在预防高风险人群发生OHSS方面具有显著优势。相比之下，钙葡萄糖酸钙与地奥司明的联合使用和卡培格醇单独使用的效果较差。因此，在临床实践中，可以优先考虑卡培格醇与地奥司明的联合使用方案，以有效预防OHSS的发生。此外，研究还建议在未来的研究中，扩大样本量，进一步验证这些药物的预防效果，并探索其在不同人群中的应用潜力。