在致命的大象内皮嗜性疱疹病毒-出血性疾病病例中，IL-6、IL-10和IFN-γ水平升高，这表明过度的促炎细胞因子反应参与了疾病的发生机制

《Frontiers in Immunology》：Elevated IL-6, IL-10, and IFN-γ levels in fatal elephant endotheliotropic herpesvirus – hemorrhagic disease cases suggest an excessive proinflammatory cytokine response contributes to pathogenesis

出血性疾病（EEHV-HD）的病理机制与细胞因子风暴相关，研究通过比较11例病例和12例对照组的血液及组织样本，发现高病毒载量（心、肝）的病例中IFN-γ、IL-6和IL-10显著升高，且与组织损伤程度相关。生存者IL-6水平较低，提示抗炎治疗可能改善预后。

　　在本研究中，科学家们探讨了亚洲象感染“象疱疹病毒”（EEHV）后引发的“出血性疾病”（EEHV-HD）的发病机制，特别是这种疾病是否与免疫系统中一种被称为“细胞因子风暴”（cytokine storm）的异常反应有关。研究发现，EEHV-HD是年轻亚洲象在动物园和野外的主要致死原因，且近期也影响到了部分年轻非洲象。尽管有长期假设认为细胞因子风暴是这种疾病的潜在机制，但此前的研究缺乏明确证据，且对细胞因子在疾病发展中的具体作用仍不清晰。

为了进一步探究这一问题，研究团队收集了23头亚洲象的血液和组织样本，其中包括11头患有EEHV-HD的病例和12头未患病的对照组。通过对八个不同细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TGF-β和TNF-α）的mRNA水平进行分析，研究人员试图明确这些细胞因子是否与EEHV-HD的病程相关。他们发现，在血液或病毒载量较高的组织（如心脏和肝脏）中，IFN-γ、IL-6和IL-10的mRNA水平显著升高，这些细胞因子通常与细胞因子风暴相关。而在病毒载量较低的组织（如舌头、肺部和肾脏）中，并未观察到类似的细胞因子升高现象，这表明组织损伤可能是病毒复制的“副损伤”（collateral damage），而非直接由免疫反应引发。

此外，研究还结合了病理学发现，包括急性全身性炎症和多器官功能障碍，提出EEHV-HD的病理过程确实可能由病毒引发的细胞因子风暴所驱动。这一结论支持了对使用抗炎疗法（如糖皮质激素）来控制疾病的研究方向。尽管糖皮质激素在治疗EEHV-HD中已被谨慎使用，并且部分动物在治疗后成功存活，但目前尚不清楚这种治疗是否能有效改善预后，以及最佳的治疗时机是什么。

从实验设计来看，研究团队采用了多种方法，包括病毒载量检测、细胞因子mRNA水平分析和主成分分析（PCA）等统计手段，以揭示细胞因子与病毒载量之间的关系。在血液样本中，EEHV-HD病例表现出IL-2水平的下降和IFN-γ、IL-10水平的升高，而在心脏和肝脏组织中，这些细胞因子的升高更为显著。这表明，病毒在这些组织中的高复制水平可能与细胞因子的过度激活有关。相比之下，在肺部和肾脏等病毒载量较低的组织中，仅观察到IL-4水平的下降和TGF-β水平的升高，这可能与组织特异性反应或个体差异有关。

值得注意的是，研究中还发现不同EEHV亚型在不同组织中的分布存在差异。例如，EEHV1导致的病例在肝脏中表现出较高的病毒载量，而由EEHV5或EEHV6引发的病例则在心脏中病毒载量显著高于肝脏。这种组织特异性感染模式可能解释了不同EEHV亚型在致病性上的差异。肝脏作为合成多种凝血因子和促炎细胞因子（如IL-6）的关键器官，其高病毒载量可能进一步加剧凝血系统的紊乱，从而导致严重的组织损伤和出血。

研究团队还指出，尽管细胞因子风暴通常被认为是一种过度的免疫反应，但在某些情况下，这种反应可能并非完全“失控”，而是免疫系统试图控制病毒感染的一种机制。例如，IL-10作为一种免疫调节因子，其水平的升高可能反映了机体对大量促炎细胞因子的调节作用。此外，IL-2的减少可能与T细胞向感染部位迁移有关，这可能导致血液中T细胞活性下降，从而影响机体对病毒的清除能力。

总体而言，该研究提供了重要的证据，支持了EEHV-HD是由病毒诱导的细胞因子风暴所驱动的假设。这不仅有助于理解这种疾病的发病机制，也为未来的治疗策略提供了新的思路。例如，糖皮质激素等抗炎药物可能在控制细胞因子风暴、减轻组织损伤方面具有潜在价值。然而，研究也指出，目前仍需进一步探索这些治疗手段的有效性，以及在疾病不同阶段的应用效果。此外，不同EEHV亚型在组织中的分布差异可能与它们的致病性有关，这为未来研究不同病毒株对宿主免疫系统的影响提供了方向。