综述：胶质母细胞瘤微环境：迈向通用多模式免疫治疗的新策略

《Acta Neurologica Belgica》：The microenvironment of glioblastoma: in pursuit of universal multimodal immunotherapy

本综述系统探讨胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤免疫微环境（TME）的核心作用，重点解析免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等前沿策略如何通过调控先天/获得性免疫应答克服治疗抵抗。文章强调TME与免疫检查点的交互机制是开发新标准疗法的关键，为GBM患者提供了从基础研究到临床转化的全景视角。

　　

Abstract

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为恶性程度最高的原发性脑肿瘤，以其异质性、浸润性生长和极差预后著称。标准治疗方案虽包含手术、放疗和化疗，但疗效有限。免疫治疗通过激活机体免疫系统抑制肿瘤生长，为复发型GBM患者带来新希望。肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME）在GBM进展和治疗抵抗中起核心作用，而活化的免疫细胞具备穿透远端致密瘤体的能力，使免疫治疗成为可行替代方案。

肿瘤免疫微环境的多维调控

GBM的TME由肿瘤细胞、免疫细胞、血管网络和细胞外基质共同构成，形成高度免疫抑制的生态圈。其中髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌TGF-β、IL-10等因子抑制T细胞功能。调节性T细胞（T_reg）的异常浸润进一步加剧免疫逃逸。值得注意的是，GBM的独特血脑屏障结构虽限制传统药物渗透，却能被活化的淋巴细胞跨越，这一特性为免疫细胞疗法奠定理论基础。

免疫检查点阻断的挑战与机遇

PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点通路在GBM中呈现动态表达模式。临床研究表明，单一检查点抑制剂对GBM效果有限，可能与TME中多重抑制信号叠加有关。联合靶向多个检查点（如PD-L1与TIM-3协同阻断）可显著增强CD8⁺ T细胞毒性。此外，肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）等生物标志物的检测，有助于筛选免疫治疗优势人群。

CAR-T细胞疗法的精准突破

靶向IL-13Rα2、EGFRvIII等GBM特异性抗原的CAR-T细胞疗法已进入临床试验阶段。第三代CAR结构包含CD28、4-1BB等共刺激域，可提升T细胞持久性。针对实体瘤的物理屏障挑战，局部给药技术和可溶性细胞因子（如IL-15）的联用策略正在探索中。最新研究显示，靶向B7-H3（CD276）的CAR-T细胞能有效清除异质性肿瘤细胞亚群。

多模式治疗的协同路径

基于TME重塑的联合策略成为新趋势：溶瘤病毒（如DNX-2401）可激发原位免疫应答，增强检查点抑制剂疗效；肿瘤疫苗（如DC疫苗）与CAR-T疗法的序贯应用能建立免疫记忆。表观遗传调节剂（HDAC抑制剂）和抗血管生成药物（贝伐珠单抗）可通过调控TME代谢重编程间接增强免疫细胞功能。

未来展望

单细胞测序和空间转录组技术的应用，正逐步揭示GBM免疫微环境的动态演化规律。个体化新抗原疫苗、双特异性抗体等创新方案需与生物材料载药系统结合，以突破血脑屏障限制。通过整合多组学数据与临床反馈，构建GBM免疫分型系统，将最终实现精准免疫治疗的临床转化。