乳腺癌化疗后继发γδ T细胞急性淋巴细胞白血病：病例报告与文献综述

《Annals of Hematology》：A breast cancer patient developed γδ T-cell acute lymphoblastic leukemia after chemotherapy: a case report with literary review

本刊推荐：本文报道一例罕见乳腺癌化疗后继发γδ T-ALL病例，通过流式细胞术、基因测序等技术证实NOTCH1、PHF6等基因突变，为治疗相关白血病机制研究提供新线索，对肿瘤幸存者远期并发症防治具有重要警示意义。

　　

当乳腺癌患者历经手术化疗的磨难，本以为战胜肿瘤重获新生时，另一种隐匿的白血病威胁可能正悄然逼近。近年来随着肿瘤诊疗水平提升，患者生存期显著延长，治疗相关继发性白血病这一长期并发症日益引发关注。其中γδ T细胞急性淋巴细胞白血病(γδ T-ALL)作为T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的罕见亚型，因其侵袭性强、预后差的特点，成为血液肿瘤领域亟待攻克的难点。

在《Annals of Hematology》最新发表的病例研究中，杨晓峰等学者报道了一例颇具警示意义的临床案例：62岁女性乳腺癌患者在完成表柔比星联合环磷酰胺方案化疗三年后，意外发展为继发性γδ T-ALL。这一特殊病例不仅揭示了特定化疗方案与继发性白血病的内在关联，更为探索治疗相关白血病的发病机制提供了宝贵线索。

研究人员综合运用多学科检测技术，通过流式细胞术免疫分型精准识别异常T细胞群表达sCD3、CD7、TCRγδ等标志物，结合染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH)及靶向二代测序(NGS)技术，系统揭示了患者白血病细胞的分子特征。检测发现NOTCH1、PBXW7、PHF6和EP300等多个关键基因突变，其中NOTCH信号通路异常活化与PHF6抑癌基因失活的协同作用，为理解治疗相关白血病的分子机制提供了新的视角。

病例展示部分详细记录了疾病演变过程。2022年2月患者确诊左乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，行手术治疗后接受8周期EC方案辅助化疗。至2025年6月停化疗两年后，患者出现白细胞显著升高（112.20×10⁹/L），外周血涂片显示80%原幼淋巴细胞，骨髓穿刺涂片见95%原幼淋巴细胞。

流式细胞分析明确诊断γδ T-ALL，免疫表型显示肿瘤细胞表达sCD3、CD7、TCRγδ等T系标志，同时缺失B系和髓系标志物。

分子学研究部分揭示了关键的遗传学异常。靶向DNA测序检测到NOTCH1通路相关基因突变，包括NOTCH1细胞外异二聚化结构域激活突变、FBXW7负调控因子功能缺失突变，以及表观调控基因PHF6和组蛋白乙酰化酶EP300突变。这些发现与既往研究相呼应，NOTCH1/FBXW7复合突变在T-ALL中约占50-60%，通常与较好的治疗反应相关，但PHF6突变的存在可能改变疾病生物学行为。

治疗反应监测数据显示，患者接受VDCP方案（长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松）诱导化疗后，第15天骨髓原始细胞比例降至19%，流式细胞术检测微小残留病灶(MRD)为33.05%，提示疾病缓解不完全。这一发现印证了文献中关于γδ T-ALL治疗反应差的报道，67%的γδ T-ALL患者诱导治疗中期MRD水平≥1%，三分之一患者诱导结束时仍存在高危因素，需考虑异基因造血干细胞移植(HSCT)。

文献综述部分系统梳理了继发性急性淋巴细胞白血病(sALL)的流行病学特征。与广为认知的治疗相关髓系肿瘤(t-MNs)不同，sALL仅占治疗相关白血病的10-15%，其中乳腺癌化疗后继发T-ALL更为罕见，T-ALL与治疗相关急性髓系白血病(t-AML)的比例约为1:9。研究引用SEER数据库显示美国sALL占新发ALL的6.6%，而意大利GIMEMA组报道为2.3%，提示地域和人群差异。

特别值得关注的是，研究讨论了表柔比星和环磷酰胺等化疗药物与继发性白血病的剂量相关性。Praga等研究发现，接受标准方案化疗患者t-AML/t-MDS累积发生率为0.37%，而高剂量拓扑异构酶抑制剂治疗者风险升至4.97%，凸显化疗药物遗传毒性对造血干细胞的影响。这一发现与Chen等报道的乳腺癌CEF方案化疗后发生前体B细胞ALL伴MLL重排病例相互印证。

研究还展望了γδ T-ALL的新型治疗策略。近年来抗γδ TCR嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在γδ T细胞恶性肿瘤中显示出应用前景，而单细胞RNA测序技术揭示了组蛋白HIST1基因与γδ T-ALL的关联，为表观遗传靶向治疗提供新方向。Kimura等对200例儿童γδ T-ALL的全基因组测序(WGS)研究识别出STAG2/LMO2亚型，该亚型患者可能对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂敏感，为精准治疗开辟可能。

结论部分强调，随着乳腺癌发病率的持续上升和治疗效果的改善，治疗相关γδ T-ALL这一严重并发症需要更多关注。当前γδ T-ALL缺乏基于生物学特征的分类和治疗框架，SET-NUP214和CALM-AF10等γδ T细胞特异性基因异常与化疗耐药和不良预后相关。未来需要更大规模研究探索这种特殊类型白血病的优化治疗策略，同时加强肿瘤幸存者的长期随访监测。

该病例的价值不仅在于报道了一种罕见并发症，更重要的是通过详实的实验室数据展示了治疗相关白血病的完整诊断流程和分子特征，为临床医生识别和管理类似病例提供了范本。同时警示肿瘤学家在追求治疗效果的同时，需要平衡治疗强度与远期并发症风险，推动肿瘤治疗向更加精准、安全的方向发展。