综述：危重症应激代谢反应：病理生理机制、后果及治疗意义的最新综述

《Annals of Intensive Care》：The metabolic response to stress in critical illness: updated review on the pathophysiological mechanisms, consequences, and therapeutic implications

这篇综述系统更新了危重症应激代谢反应（MRS）的最新进展，重点阐述了内分泌、免疫、肠道及线粒体功能的病理生理变化，及其对能量代谢转变的影响。文章揭示了早期宏营养素限制的益处，强调了阶段适应性营养支持、血糖控制（目标140-200 mg dL-1）及个性化治疗（如利用代谢组学定义临床内型）的重要性，为ICU患者的代谢管理提供了重要指导。

　　

危重症应激代谢反应：从病理生理到精准治疗

危重症患者的代谢反应是一个复杂的动态过程，涉及急性、亚急性和慢性三个连续阶段。这一过程由自主神经系统和下丘脑-垂体轴的激活触发，伴随着显著的激素、炎症和细胞水平的变化。

病理生理机制

急性期以交感神经系统（SNS）和 hypothalamo-pituitary axis (H-P轴) 的强烈激活为特征，导致儿茶酚胺和皮质醇等激素大量释放。这引发了所谓的“战斗或逃跑”反应。

进入亚急性期，炎症和免疫反应成为主导。损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）通过Toll样受体（TLRs）等激活免疫细胞，引发复杂的促炎和抗炎反应。最近的研究通过转录组学和代谢组学分析，将脓毒症患者分为不同的内型，例如高炎症内型（与较高死亡率相关）和低炎症内型。肠道功能障碍在此阶段也扮演关键角色，肠道屏障受损导致细菌移位，加剧全身炎症。线粒体功能出现障碍，表现为融合受损、分裂过度，导致活性氧（ROS）产生增加和ATP生成减少。与此同时，细胞自噬（Autophagy）被激活，以清除受损的细胞器并为细胞提供能量。然而，过度的营养供给可能会通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制自噬，对恢复不利。

在慢性期或恢复期，部分患者顺利过渡到合成代谢状态，炎症消退，胰岛素敏感性恢复。但另一些患者可能陷入持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）的状态，导致慢性危重症（CCI）和ICU获得性衰弱（ICU-AW）。

代谢后果

在急性期和亚急性期，能量代谢发生显著转变。葡萄糖成为首选的能源物质，代谢从线粒体脂肪酸β-氧化转向糖酵解。肝脏通过糖原分解和糖异生作用大量产生葡萄糖。

乳酸和酮体作为重要的替代能源途径受到关注。乳酸通过“乳酸穿梭”机制在不同细胞间传递能量，并具有免疫调节功能，例如促进M2型（抗炎）巨噬细胞极化。酮体，特别是β-羟基丁酸（BHB），能够激活保护性细胞通路，如抑制NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体和促进自噬。

代谢组学等新技术的应用，使得根据代谢特征对患者进行分型成为可能。例如，在休克患者中识别出的三个代谢簇具有不同的死亡率风险，这为个性化治疗提供了潜在靶点。

临床后果与治疗意义

危重症期间的代谢变化带来一系列临床后果。

能量消耗与营养策略

能量消耗（EE）在疾病不同阶段波动。急性期能量消耗轻度增加，但常因镇静等因素被抵消。此时，内源性底物动员几乎能满足能量需求，过早的全量营养支持可能导致过度喂养。近期证据支持在急性期（最初几天）进行能量和蛋白质限制（如6 kcal kg^-1 day^-1和0.2-0.4 g kg^-1 day^-1），这与更好的预后相关。间接测热法是测量能量消耗的金标准。在急性期后，应逐渐增加营养摄入以达到目标。肠内营养优于肠外营养。值得注意的是，更高的蛋白质策略（通常>1.5 g kg^-1 day^-1）并未显示出能改善生存率或功能恢复，在肾功能不全患者中甚至可能有害。

血糖管理

应激性高血糖在危重症中常见。然而，严格的血糖控制（intensive glycaemic control）并未显示出结局获益，反而增加低血糖风险。当前指南建议对持续血糖≥180 mg dL^-1启动治疗，目标范围设定在140-200 mg dL^-1。对于既往有糖尿病的患者，基于血糖比率（glycaemic ratio）的个体化控制策略正在探索中。

身体成分改变与ICU获得性衰弱

危重症期间，患者肌肉量迅速丢失，而脂肪组织可能增加，导致身体成分显著改变。ICU-AW是常见的严重后果。尽管蛋白质补充被寄予厚望，但临床试验并未证实高蛋白摄入能有效逆转这种情况，这可能与“合成代谢抵抗”（anabolic resistance）有关。

内分泌与免疫调节

危重症常伴有内分泌轴功能紊乱。对于持续血管麻痹等情况，氢化可的松补充可能有益。β-受体阻滞剂可能用于对抗过度的肾上腺素能状态。在免疫调节方面，根据炎症内型（如高炎症或低炎症）进行靶向治疗是未来的方向。皮质醇在脓毒症和ARDS中的应用仍有争议，其效果可能因患者亚群而异。

线粒体功能障碍与生物能量衰竭

线粒体功能障碍导致生物能量衰竭，表现为持续高乳酸血症和组织氧利用障碍。这也会影响药物代谢。尽管在临床前研究中，一些抗氧化剂（如硒、维生素C）显示出保护线粒体功能的潜力，但在大型随机对照试验（RCT）中未能改善患者预后，高剂量维生素C甚至可能有害。

行为改变与ICU后综合征

幸存者可能面临长期的身体、认知和心理问题，统称为ICU后综合征（PICS）。早期活动、最小化镇静、ABCDEF集束化策略以及多学科随访计划是重要的预防和管理措施。

结论

危重症代谢反应是一个涉及多系统的复杂过程。当前的营养和治疗理念正在从“越多越好”转向“阶段适应性”和“个性化”。利用代谢组学、生物标志物和先进监测技术来识别不同的代谢内型，将是实现精准代谢支持、改善患者长期预后的关键。未来的研究需要聚焦于如何准确把握从分解代谢向合成代谢过渡的“时间窗”，并开发针对关键通路（如自噬、酮体代谢）的新型疗法。