新型抗L1CAM(CD171)治疗性抗体Ab612的临床前安全评价与药代动力学研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Nonclinical safety evaluation and pharmacokinetics of Ab612, a novel anti-L1CAM (CD171) therapeutic antibody candidate against solid cancer

本刊推荐：为解决L1CAM(CD171)过表达实体瘤治疗难题，研究人员开展新型人源化单抗Ab612的临床前安全评价研究。通过组织交叉反应性评估、剂量探索和4周重复给药毒性实验，证实Ab612在最高测试剂量（大鼠400 mg/kg、猴500 mg/kg）下未产生不良反应，NOAEL值为最高测试剂量，PK参数符合mAb特性，为首次人体试验提供了充足安全窗口。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，寻找能够精准靶向肿瘤特异性抗原的治疗方案一直是科研人员努力的方向。L1细胞黏附分子（L1CAM，又称CD171）作为一种在神经系统发育中发挥关键作用的跨膜糖蛋白，近年来被发现在多种实体瘤（如子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤）中过度表达，且与患者预后不良、肿瘤侵袭性强和晚期分期密切相关。L1CAM通过同源或异源相互作用促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移、转移及凋亡抵抗，因此成为极具潜力的治疗靶点。然而，开发针对L1CAM的治疗性抗体面临诸多挑战，包括其在不同组织中的表达模式可能带来的脱靶风险，以及临床前安全性和药代动力学特征的全面评估需求。

为此，研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上发表了关于新型人源抗L1CAM单克隆抗体Ab612的临床前研究成果。该研究旨在系统评估Ab612的安全性、耐受性、毒代动力学（TK）、免疫原性和药代动力学（PK）特征，为首次人体（FIH）临床试验提供科学依据。

研究团队主要采用了几项关键技术方法：通过免疫组织化学法进行多物种（包括小鼠、大鼠、犬、食蟹猴和人类）组织交叉反应性评估；在Sprague Dawley（SD）大鼠和食蟹猴中开展剂量探索（DRF）和4周重复给药毒性试验（GLP标准）；利用电化学发光免疫分析法（ECLIA）定量血清中Ab612浓度和抗药抗体（ADA）；并采用非房室模型分析药代动力学参数。

组织交叉反应性评估

通过冷冻切片免疫组化分析发现，Ab612在多种物种组织中均表现出与L1CAM表达模式一致的染色特征，包括外周神经、肠肌层神经丛、脊髓神经根以及单核细胞（淋巴细胞）、心脏浦肯野纤维、肺和肾脏上皮细胞等。值得注意的是，Ab612与大鼠和猴的浦肯野纤维结合，但未与人类浦肯野纤维结合，这种物种差异为安全评估提供了重要参考。

SD大鼠毒性评价

在14天剂量探索研究中，Ab612以最高500 mg/kg的剂量每周一次静脉注射给药，所有大鼠均存活且未出现治疗相关不良反应。4周重复给药毒性试验进一步证实，在400 mg/kg剂量下，未观察到对临床体征、体重、摄食量、运动活动、呼吸参数、神经行为评估、器官重量或免疫原性的不良影响。一些血液学和临床化学参数的轻微变化被认为无不良反应且可逆。毒代动力学数据显示，Ab612的系统暴露量呈剂量依赖性增长，且无性别差异。因此，无可见不良反应水平（NOAEL）被确定为最高测试剂量400 mg/kg。

食蟹猴毒性评价

在食蟹猴的剂量探索研究中，Ab612以最高400 mg/kg剂量每周一次静脉输注给药，所有动物均耐受良好。4周重复给药试验将剂量提高至500 mg/kg，结果仍未发现治疗相关不良反应。显微镜检查观察到脑部血管周围轻度单核细胞浸润、甲状腺滤泡扩张和胸腺淋巴细胞减少等变化，但这些变化在恢复期消失，且与背景病变一致，被认为无毒理学意义。毒代动力学参数显示，Ab612的暴露量与剂量成正比，且抗药抗体的出现未影响系统暴露量。NOAEL被确定为500 mg/kg。

安全药理学评估

在大鼠中，Ab612对神经行为功能观察组合（FOB）和呼吸参数均无显著影响。在食蟹猴中，心电图（ECG）监测发现某些时间点心率、PR间期和QT间期的统计学显著变化，但因其变化幅度小、双向性且无明确趋势，被认为与Ab612无关。

单剂量药代动力学研究

在大鼠和食蟹猴中进行的单剂量PK研究表明，Ab612的血清浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（C_max）均随剂量增加而线性增长，符合单克隆抗体的典型PK特征。半衰期（T_1/2）等参数进一步证实了Ab612在体内的稳定暴露。

结论与讨论

本研究全面评估了Ab612的临床前安全性和药代动力学特征。尽管组织交叉反应性试验显示Ab612与多种组织结合，尤其在神经相关结构中，但毒性试验中未观察到与之相关的毒性反应，表明Ab612具有良好的安全性。所有物种中最高测试剂量下均未产生不良反应，NOAEL值为最高剂量，提示Ab612的安全窗口广阔。药代动力学数据进一步支持其在大鼠和猴体内的稳定暴露和线性特征。这些结果为Ab612首次人体临床试验的剂量选择提供了可靠依据，并突出了L1CAM作为实体瘤治疗靶点的潜在价值。未来临床研究将基于这些数据确定最大推荐起始剂量（MRSD），推动该抗体向临床应用迈进。