SGLT2抑制剂显著降低2型糖尿病合并脓毒症患者脓毒症诱导性心肌病风险：一项倾向匹配队列研究

《Critical Care》：Association between SGLT2 inhibitor use and risk of sepsis-induced cardiomyopathy in patients with type 2 diabetes: a propensity-matched cohort study

本研究针对2型糖尿病（T2D）合并脓毒症患者脓毒症诱导性心肌病（SICM）预防策略有限的临床难题，通过全球健康研究网络TriNetX开展大规模回顾性队列研究。结果显示，与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）相比，基线使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可显著降低SICM风险（HR 0.78）及1年全因死亡率（HR 0.58），为SGLT2i在脓毒症相关心脏保护中的作用提供了真实世界证据。

　　

当感染引发全身性炎症风暴，脓毒症患者的心脏可能成为最脆弱的靶点。脓毒症诱导性心肌病（Sepsis-induced cardiomyopathy, SICM）作为脓毒症进程中急性发生的可逆性心肌功能障碍，在约20%的脓毒症患者中出现，并与短期死亡率显著升高密切相关。尤其对于2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2D）患者，其固有的慢性炎症状态和免疫失调可能进一步增加SICM的易感性。尽管SICM的临床影响重大，目前有效的预防策略仍极为有限。

在这一背景下，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2is）——一类最初用于T2D治疗的降糖药物——展现出超越血糖控制的多效性。大型临床试验已证实SGLT2is在心力衰竭（Heart failure, HF）和心血管死亡风险降低方面的显著效益，这些效益可能通过改善心脏代谢、减轻前负荷、抑制氧化应激和炎症等多重机制实现。考虑到SGLT2is在心力衰竭中的明确获益与SICM心肌功能障碍机制的潜在重叠，评估SGLT2is对T2D合并脓毒症患者SICM的预防潜力具有重要临床意义。

为填补这一知识空白，吴正彦（Jheng-Yan Wu）等研究人员在《Critical Care》发表了一项基于TriNetX全球健康研究网络的大规模回顾性队列研究。该研究比较了SGLT2is与活性对照药物二肽基肽酶-4抑制剂（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP4is）在T2D合并感染患者中预防SICM的效果。选择DPP4is作为对照是基于其作为T2D二线治疗的广泛应用和已知的中性心血管特征，有助于减少适应症混淆和疾病严重度带来的偏倚。

研究团队利用TriNetX平台收集了2013年1月至2025年5月期间全球147家医疗机构的电子健康记录数据。通过倾向评分匹配（Propensity score matching, PSM）平衡两组基线特征后，最终纳入73,069对接受SGLT2is或DPP4is治疗的T2D合并感染患者。主要结局是感染后30天内SICM的发生率，次要结局包括1年全因死亡率、全因住院和主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events, MACEs）。

主要技术方法

研究基于TriNetX全球健康研究网络的电子健康记录数据，采用回顾性队列设计。通过国际疾病分类第十版（ICD-10）代码识别T2D和感染患者，根据药物解剖治疗化学（ATC）分类确定SGLT2is和DPP4is暴露。应用1:1最近邻倾向评分匹配平衡人口学特征、合并症和用药等基线变量。使用Cox比例风险模型评估风险比（Hazard ratios, HRs），并通过E值分析评估未测量混杂的潜在影响。

研究结果

基线特征平衡

匹配后两组各73,069例患者，平均年龄62.1岁，人口学特征、合并症（如慢性肾脏病、心房颤动）和基础用药（如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂）均达到良好平衡，所有标准化差异均小于0.1。

主要与次要结局

SGLT2is组30天内SICM风险显著降低22%（HR 0.78, 95% CI 0.71-0.86）。长期随访显示，SGLT2is组全因死亡率降低42%（HR 0.58）、全因住院风险降低17%（HR 0.83）、MACEs风险降低14%（HR 0.86），所有比较P<0.001。

亚组分析与敏感性检验

亚组分析显示保护效应在女性、≥65岁、无冠状动脉疾病或慢性肾脏病患者中更为显著。阴性对照结果（特应性皮炎和黑色素瘤）无显著组间差异，支持结论稳健性。敏感性分析排除静脉利尿剂使用标准后，结果方向一致但未达统计学显著性。

研究结论与意义

本研究首次通过大规模真实世界数据证实，与DPP4is相比，基线使用SGLT2is与T2D合并脓毒症患者SICM风险降低显著相关，并伴随死亡率和心血管事件风险的全面下降。这些发现为SGLT2is在脓毒症相关心脏保护中的作用提供了新的流行病学证据。

从机制角度，SGLT2is可能通过多重途径发挥心脏保护作用：抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子释放；改善线粒体生物合成和功能，缓解脓毒症相关的能量代谢危机；调节钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和雷诺丁受体2（RyR2）表达，维持细胞内钙稳态。这些机制共同作用可能减轻脓毒症导致的心肌损伤。

研究的临床意义在于提示SGLT2is可能作为T2D合并脓毒症患者SICM的一级预防策略。然而，回顾性设计存在无法避免的局限性，包括未测量混杂因素、治疗持续时间信息缺失以及ICD编码的潜在错误分类。需要前瞻性随机对照试验进一步验证SGLT2is在脓毒症心肌保护中的因果效应和具体机制。

这项研究为拓展SGLT2is临床应用范围提供了重要线索，将心血管保护效益从慢性心力衰竭延伸至急性感染应激下的心肌功能障碍领域，为脓毒症相关心脏并发症的防治开辟了新思路。