综述：肢端黑色素瘤的当前外科治疗策略

《Current Treatment Options in Oncology》：Current Surgical Management for Acral Melanoma

本综述系统梳理了肢端黑色素瘤（AM）外科治疗的最新进展。作者指出，尽管手术仍是局部AM的基石，但免疫检查点抑制剂（ICIs）和分子靶向药物等新辅助/辅助治疗的出现正推动手术向微创化发展。针对AM独特的分子特征（如高频C-KIT、CDK4突变）和肢端部位功能保全需求，文章重点探讨了窄切缘（1-2 cm）的可行性、莫氏显微手术（MMS）的组织保留优势，以及前哨淋巴结活检（SLNB）联合新型预测模型（CP-GEP）对个体化手术的指导价值。

　　

肢端黑色素瘤的临床独特性

肢端黑色素瘤（AM）是一种具有独特流行病学、解剖学和基因组特征的黑色素瘤亚型。其在白种人中罕见（占所有黑色素瘤的0.8-3%），但在亚洲人群中高发（占40-58%）。AM好发于手掌、足底和指（趾）甲 apparatus，这些部位通常免受慢性紫外线（UV）暴露，其发病与机械应力（如足底承重）诱导的基因组不稳定性相关，因此肿瘤突变负荷（TMB）通常低于非肢端皮肤黑色素瘤（NACM）。驱动突变谱也截然不同：AM更常见C-KIT、CDK4、CCND1和CDKN2A突变，而NACM则以BRAF、NRAS和TP53突变为主。此外，AM的肿瘤微环境（TME）富含调节性T细胞（Tregs），而肿瘤反应性CD8⁺ T细胞频率较低，呈现出免疫抑制状态，这部分解释了其对免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答率相对较低及预后较差的原因。

原发病灶的广泛局部切除

周边切缘

历史观点认为广泛切缘（如5 cm）可改善生存，但多项国际随机试验（如瑞典黑色素瘤研究组试验、Gillgren试验等）证实，对于BT（Breslow厚度）>2 mm的黑色素瘤，2 cm切缘与4-5 cm切缘的生存结局无显著差异。然而，这些试验主要纳入白种人，AM病例极少。回顾性研究为此提供了重要参考：Ito等比较了100例日本AM患者采用NCCN指南推荐切缘与窄切缘的结局，发现窄切缘组的5年无病生存（DFS）和黑色素瘤特异性生存（MSS）反而更优（81.1% vs. 57.1%；87.5% vs. 71.3%），多变量分析显示切缘宽度并非独立预后因素。Sun等对207例pT3-T4 AM的研究、Koizumi等对336例足底AM（BT>2 mm）的多中心研究均证实，1-2 cm切缘与≥2 cm切缘在局部无复发生存（LRFS）、DFS、总生存（OS）和MSS上无统计学差异。这些证据支持在AM中，为保全肢端功能，可考虑采用比指南推荐更窄的切缘。

深部切缘

NCCN指南建议切除筋膜以上所有组织，并在筋膜受累时切除筋膜，但缺乏前瞻性证据。Koizumi等针对464例足底侵袭性AM的回顾性研究显示，深部切缘限于皮下脂肪内与超越皮下脂肪的两组患者，经倾向评分匹配后，其5年LRFS、DFS和OS均无显著差异。对于指（趾）甲 apparatus黑色素瘤（NAM），其解剖结构特殊，缺乏明确的筋膜层，且与骨膜距离近。Oh等对140例韩国NAM患者的回顾性分析表明，对于Breslow厚度（BT）<0.8 mm的肿瘤，保趾手术与截趾术的复发风险无显著差异，且保趾手术的阴性预测值高达88%。目前，日本一项 investigator-initiated 单臂试验（JCOG1602, J-NAIL研究）正在评估保趾手术在侵袭性NAM中的有效性和安全性。

莫氏显微手术

莫氏显微手术（MMS）通过逐层切除和术中镜检确保切缘阴性，最大限度保留组织。但其存在冷冻切片诊断可靠性、手术时长和成本较高等局限性。NCCN指南目前不推荐MMS用于可标准切除的侵袭性黑色素瘤，但可考虑用于解剖敏感部位（如面部、耳部、肢端）的pT1a黑色素瘤。两项回顾性研究探讨了MMS在AM中的应用：Seo等比较了慢速MMS（使用福尔马林固定石蜡包埋切片）与广泛局部切除（WLE）在166例韩国AM患者中的效果，多变量分析显示两者无复发生存（RFS）和OS无差异，但MMS的最终手术缺损面积显著小于WLE。Morales等评估了69例NAM的MMS治疗，局部控制率高达98.6%，但近半数患者因骨暴露需二次截趾重建。这表明MMS虽能提供优良的局部控制，但其在NAM中的应用可能受限于后续重建需求。

淋巴结手术

前哨淋巴结活检

MSLT-I试验证实了SLNB在中等厚度（1.2-3.5 mm）黑色素瘤中的价值，阳性SLN患者接受立即完全淋巴结清扫（CLND）可获得更长的DFS。NCCN指南建议对BT<0.8 mm伴溃疡或BT 0.8-1 mm（无论溃疡与否）的患者讨论SLNB，对BT>1.0 mm者推荐SLNB。由于AM在关键试验中代表性不足，其SLNB价值主要来自回顾性研究：Chan等对114例台湾AM患者的研究显示，SLNB组的中位DFS显著优于观察组（62.6 vs. 19.3个月），MSS有改善趋势。Farooq等基于国家癌症数据库对1764例AM的分析表明，SLNB与OS改善独立相关（风险比[HR] 0.73）。预测模型CP-GEP（整合BT、年龄等临床病理特征及MLANA、GDF15等基因表达谱）在验证队列中阴性预测值（NPV）达96%，可减少42%的SLNB操作，且在SLN阴性或未知的患者中仍具预后价值（低风险组10年MSS 98.6% vs. 高风险组66.8%）。该模型可作为SLNB的补充工具，帮助识别可避免SLNB的低风险患者。

完全淋巴结清扫

对于SLN阳性患者，MSLT-II和DeCOG-SLT试验显示立即CLND相较于观察并无生存优势，因此临床实践中CLND的省略日益增多。但AM对此数据的适用性存疑，因其SLN阳性率高、对免疫治疗应答有限且预后差。回顾性研究结果矛盾：台湾研究显示立即CLND改善无远处转移生存（DMFS），而中国研究未见生存获益。对于临床淋巴结转移患者，CLND仍是标准治疗，但新辅助治疗正改变格局。S1801和NADINA试验表明，新辅助免疫治疗（如帕博利珠单抗、伊匹木单抗+纳武利尤单抗）较单纯辅助治疗显著改善无事件生存（EFS）。PRADO和OpACIN-neo试验的汇总分析提示，在新辅助治疗达到主要病理缓解（MPR）的患者中，省略CLND未对RFS产生负面影响。针对AM的新辅助治疗证据有限，CAP 03-NEO试验显示卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺在II/III期AM中MPR率达52.9%，1年EFS为75.6%。未来，新辅助治疗可能进一步推动AM的个体化管理，减少CLND这一高侵袭性手术的应用。

结论

当前证据表明，微创手术策略在AM中可能不逊于传统广泛切除，但高质量前瞻性试验的缺乏仍是优化AM外科治疗的主要挑战。新型治疗药物与预测模型的整合，有望在未来实现更精准、功能保全性更好的外科决策。