性别视角下超重与体脂对免疫检查点抑制剂临床结局的影响分析

《Journal of Endocrinological Investigation》：The impact of excess weight and body fat on clinical outcomes of immune checkpoint inhibitors according to gender

本研究针对BMI与免疫检查点抑制剂疗效关系不明确的问题，通过回顾性分析356例接受ICIs治疗的实体瘤患者数据，发现BMI与ORR、PFS、OS无显著关联，但男性正常体脂率（%BF）与更高ORR相关（81.8% vs 41.7%, p=0.024）。irAEs发生可独立预测更优生存结局（OS的HR=1.7, p<0.001）。研究首次揭示性别与体脂组成对ICI疗效的交互影响，为个体化免疫治疗提供新维度。

　　

随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）彻底改变晚期癌症治疗格局，仅有少数患者能获得持久疗效的困境日益凸显。不同癌种对PD-1/PD-L1抑制剂的反应率存在显著差异，非小细胞肺癌应答率不足20%，肾细胞癌也仅达30%左右。这种响应异质性促使研究者从肿瘤微环境标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等）转向患者自身特征探索，其中体重指数（Body Mass Index, BMI）与体脂率（Percentage of Body Fat, %BF）对ICI疗效的影响仍存争议，且性别因素可能介入这一关联。

为厘清上述问题，西班牙纳瓦拉大学医院团队在《Journal of Endocrinological Investigation》发表研究，纳入2012-2022年接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的356例黑色素瘤、肺癌和尿路上皮癌患者。通过回顾性收集临床数据，采用CUN-BAE公式（基于年龄、性别和BMI的体脂估算方法）计算%BF，分析其与客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）及免疫相关不良事件（immune-Related Adverse Events, irAEs）的关联。

关键技术方法包括：1）建立多癌种回顾性队列（n=356）；2）使用CUN-BAE公式估算体脂组成；3）采用RECIST v1.1标准评估治疗反应；4）通过CTCAE-5.0分级记录irAEs；5）运用多变量Cox回归模型分析生存影响因素。

研究结果

患者特征

队列中超重患者（BMI≥25 kg/m²）占49.7%，平均BMI为25.3±4.2 kg/m²，平均%BF为30.5±6.3%。男性%BF显著低于女性（28% vs 36.4%, p<0.001）。肺癌在正常BMI组更常见，而黑色素瘤在超重组占比更高。

超重与治疗疗效

BMI分层未显示ORR差异（超重组51.6% vs 正常组48.4%, p=0.85）。%BF分析同样未见总体关联（p=0.602）。但性别分层后出现关键发现：男性正常%BF者ORR达81.8%，显著高于高%BF组（41.7%, p=0.024），而女性呈现相反趋势（p=0.074）。

生存结局

Kaplan-Meier曲线证实BMI与%BF均未显著影响PFS（中位4个月）或OS（中位11个月）。多变量分析显示年轻年龄（PFS的HR=1.015, p=0.027）、良好ECOG状态（PFS的HR=0.575, p=0.044）及irAEs发生（PFS的HR=1.543, p=0.007）为生存保护因素。

不良反应特征

32%患者发生irAEs，以甲状腺功能障碍最常见（48.4%），其中71%为甲状腺功能减退。超重与irAEs发生率无关联（p=0.762），但irAEs发生者ORR（70.2% vs 34.7%, p<0.001）、PFS（HR=1.6, p<0.001）和OS（HR=1.7, p<0.001）均显著改善。

PD-L1表达与肥胖

在117例肺癌亚组中，PD-L1高表达（≥50%）仅占11.1%，且与BMI/%BF无显著关联（p>0.05），提示肥胖相关疗效差异可能独立于PD-L1通路。

讨论与结论

本研究通过体成分精细评估，挑战了单纯依赖BMI的“肥胖悖论”传统认知。虽然总体未发现BMI与ICI疗效关联，但首次揭示男性正常体脂率与优越ORR的特异性关联，暗示性激素可能调节脂肪免疫调控机制。雌激素已知可调节T细胞PD-1/PD-L1通路，而雄激素对调节性T细胞的影响或解释性别差异。irAEs作为独立预后标志物的确认，为临床监测提供实用指标。

局限包括回顾性设计、体脂间接估算及女性样本量不足。未来需前瞻性结合CT直接体成分测量，深入探索脂肪分布、性激素水平与免疫细胞互作机制。本研究强调将性别与体成分纳入ICI临床试验分层因子的必要性，为推进精准免疫治疗提供关键证据。